急性混合表型白血病合并BCR/ABL(p230)陽性一例

徐道晶，張曉，李彬彬，王海娟，孫榮同

1.威海市立醫(yī)院檢驗科，山東 威海 264200；2.威海衛(wèi)人民醫(yī)院關節(jié)骨病科，山東 威海 264200

急性混合表型白血病(mixed phenotype acute leukemia，MPAL)是白血病細胞同時表達髓系和淋系抗原標志或患者骨髓同時含有髓系和淋系兩類白血病細胞，是一種少見類型的急性白血病(AL)。人abl 基因位于9 號染色體長臂，bcr 基因位于22 號染色體長臂。bcr基因斷裂點集中在三個區(qū)域:主要(major bcr，M-bcr)、次要(minor bcr，m-bcr)和μ (μ-bcr)區(qū)域有6 種BCR—ABL融合轉錄方式，分別轉譯蛋白p210、p190、p230，形成的BCR/ABL 融合基因由于大小不同以及轉化活性不同，臨床及血液學表現(xiàn)也不同，其中慢性粒細胞白血病(CML)最常見的是p210型，急性淋巴細胞白血病(ALL)最常見p190型和p210型，p230型極其罕見，此病例是兩個極少見類型的結合，現(xiàn)報道如下：

1 病例簡介

患者，男，33歲，因“乏力2周，發(fā)現(xiàn)白細胞增高1 d”于2018 年9 月24 日入院，現(xiàn)病史：患者兩周前出現(xiàn)乏力，無頭昏及發(fā)熱，無咽痛流涕，無腹瀉，于威海某醫(yī)院就診行血常規(guī)檢查示白細胞(WBC)88.82×109/L，幼稚細胞95%，為進一步治療來我院就診。體格檢查：輕度貧血貌，淺表淋巴結不大，胸骨無壓痛；輔助檢查：血片，原始粒細胞占96%，WBC為109.24×109/L。C-反應蛋白(CRP)88.9 mg/L。乳酸脫氫酶(LDH)816 U/L，α-羥丁酸脫氫酶(a-HBD)736 U/L，鐵蛋白(Fer)430.8 ng/mL；骨髓細胞學：原始粒細胞占68.5%；肺CT：左肺下葉團片灶，感染或白血病漫潤可能，雙肺微結節(jié)，定期復查；B 超：淺表淋巴結未見明顯腫大，脾大；基因：基因篩查BCR-ABL 融合基因陽性；CEBPa-TAD 及CEBPa-(bZIP)陰性。免疫分型：異常細胞群約占64.08%，表達CD34、CD117、HLA-DR、CD123；弱表達CD9、CD13，符合AML 表型(AML-M0 可行性大)。另見一群B 淋巴細胞，占2.88%，表達CD19、TDT、CD34、CD10，不表達CD38，雖然CD45/SSC 處于B 祖區(qū)域，但表型特點與B 祖細胞不符，考慮為異常B 淋巴細胞可能性大，不除外MPAL(M-B)。染色體：46,XY,t(9;22)(q34;q11.2)[18]/46,XY[2]。二代測序結果：ABL 激酶未測出突變，IDH1 突變率48.3%，RUNX1 突變率為37.2%。p190 及p210 陰性。p230 定量71.55%，血片、骨髓片檢驗結果見圖1和圖2。

圖1 血片（10×100）

圖2 骨髓片（10×100）

2 討論

MPAL分兩種類型：①雙表型(biphenotypic)：一群白血病細胞同時表達兩個(少見時可有三個)系別標志(B、T 和/或髓系)；②雙系列(bilineage)：兩群(少見時可有三群)白血病細胞分別表達不同系別標志。據(jù)統(tǒng)計美國每年確診3 500 例兒童急性白血病患者，其中MPAL 占3%；在成人中也有發(fā)生，髓系/B 淋和髓系/T淋是最常見的類型，分別占47%～72%、24%，有髓外浸潤發(fā)生率高、易復發(fā)、療效差、生存期短等特征[1]。人abl基因位于9號染色體長臂，有1b、1a和2～11共12個外顯子。轉錄始自1b 或1a 形成的兩種mRNA 長度分別為7 kb 和6 kb，合成的兩種蛋白質分子量均約為145，前者定位于細胞膜，而后者主要在細胞核內。bcr 基因斷裂點集中在三個區(qū)域：主要(major bcr，M-bcr)、次要(minor bcr，m-bcr)和μ(μ-bcr)區(qū)域。六種BCR-ABL 融合轉錄方式：與M-bcr 相應的有b2a2、b3a2、b3a3、b2a3，其編碼蛋白為p210；與m-bct 相應的有ela2，其編碼蛋白為pl90；與μ-bcr 相應的有e19a2，其編碼蛋白為p230。典型的慢?；颊叨紩橛衪(9；22)(q34；q11.2)和/或BCR-ABL 融合基因，其中：＞90%患者的BCR 區(qū)的斷裂點發(fā)生在外顯子12-16 的主斷裂區(qū)(M-BCR，既往稱為b1～b5區(qū))，產生的融合基因蛋白為p210.罕見BCR 斷裂點發(fā)生在外顯子17～20 的m區(qū)(m-BCR,既往稱為c1～c5 區(qū))，產生p230 的融合蛋白。此型的臨床表現(xiàn)與慢性中性粒細胞白血病(CNL)相同。少見患者的BCR 斷裂點發(fā)生在外顯子1-2 的次斷裂區(qū)(m-BCR)，產生融合蛋白p190，此型患者主要特征是血白細胞明顯升高。

MPAL 的治療復雜表現(xiàn)為ALL 和急性髓性白血病(AML)的兩種特征。而確定療法的生物標志物也隨著時間的推移或治療而改化，甚至會將診斷從MPAL變?yōu)锳ML，或將AML 變?yōu)镸PAL[2]。伴t(9；22)(q34；q11)/BCR-ABL 的MPAL 是極為罕見的伴有特殊重現(xiàn)性遺傳學異常的MPAL 被列為獨立亞型(Ph+MPAL)，在AL 中不到1%，較其他MPAL預后差尤其成人患者預后更差[3]。有些CML 患者可發(fā)生甚至呈現(xiàn)符合MPAL標準的混合性原始細胞期，但已知的CML患者不應斷為MPAL，而是CML 急變。由于伴有BCR/ABL1 融合基因的白血病除了CML-BP 外，還包括AML 伴BCR/ABL1、ALL 伴t(9；22)(q34.1；q11.2)；BCR/ABL1、MPAL 伴t(9；22) (q34.1；q11.2)；BCR/ABL1.MPAL 伴t(9；22)(q34.1；q11.2)；BCR/ABL1 在成人患者的預后是較其他MPAL亞型較差的一類[3]。

據(jù)報道，BCR/ABLP230陽性患者的骨髓象符合經典CML表現(xiàn)，外周血液學特點更符合慢性中性粒細胞白血病(CNL)特點，此種血象與骨髓象表現(xiàn)不同步現(xiàn)象文獻報道中歸屬不一[4]，Ph+MPAL的融合基因表達呈現(xiàn)多樣性，可為CML 常見的p210 型，也可為ALL 常見的p190和p210，以及極其罕見的p230[5-6]。國外報道兒童MPAL采用ALL樣方案效果好，但成人長期生存率低。TKI藥物的出現(xiàn)顯著改善了Ph+ALL的預后[7]。但對Ph+MPAL而言，TK1s制劑經驗不足，化療聯(lián)合格列衛(wèi)可提高CR率，復發(fā)仍是Ph+MPAL死亡的主因。在CR后盡早實施allo-HSCT可能延長生存期。HEESCH等[8]在對AUL/BAL 的分析中指出移植組5 年OS 率為70%，化療組為19%(P=0.005)，提示移植獲得較好的預后。

BCR/ABLp230是罕見的分子亞型，具獨特的臨床和實驗室特征。本例患者外周血和骨髓都有大量原始細胞且CD34 呈現(xiàn)高表達，提示疾病起源早。由于CML 是干細胞疾病，CML 急變的患者除了原始細胞外，骨髓粒、紅、巨、淋系細胞也同樣具有BCR/ABL1基因陽性。而MPAL 伴BCR/ABL1 中BCR/ABL1 融合基因只能在原始白血病細胞群檢測到，而其他細胞為陰性，這就是CML 急變的患者和MPAL 伴BCR/ABL1中BCR/ABL1融合基因患者重大的不同。

細胞形態(tài)學(M)為主導，免疫學(I)細胞遺傳學(C)和分子生物學(M)為補充，結合臨床綜合考慮此病為BCR/ABL(p230)陽性MPAL。該病例最重要的是要與慢粒急變相鑒別，這是最容易出錯的地方。診斷不正確會影響后續(xù)治療的一系列措施。細胞形態(tài)學有方便、快速、經濟和直觀等優(yōu)勢，但是也有不足，細胞形態(tài)學借助新技術和新方法提高了認識，積累了經驗，使原先僅憑細胞形態(tài)學診斷漏診甚至誤診的病例越來越少。MICM補充使得檢驗的準確率越來越高。細胞形態(tài)為主導，免疫學、細胞遺傳學和分子生物學補充使得檢驗的準確率越來越高，因此由形態(tài)入手借助新技術認清細胞本質，用MIGM的綜合診斷與臨床結合，還原疾病真實面目。為臨床患者診療及預后提供最大幫助是檢驗醫(yī)師最重要的責任。