丁苯酞注射液聯(lián)合吞咽功能訓(xùn)練治療急性缺血性腦卒中患者吞咽困難的療效觀察

明 利，李惠英

(成都天府新區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610213)

急性缺血性腦卒中因其高發(fā)病率和致殘率，并發(fā)癥較多，以及較高的死亡率，目前在我國部分地區(qū)已位居居民死亡原因之首。相關(guān)資料顯示，吞咽困難在急性缺血性腦卒中患者中的發(fā)生比例約為51%～73%[1]，且容易出現(xiàn)誤吸，并發(fā)吸入性肺炎，重癥感染，甚至死亡。因此，作為提高急性腦卒中患者生存質(zhì)量，改善其預(yù)后的重要環(huán)節(jié)，吞咽功能的早期評估及其治療，顯得尤為重要。丁苯酞是我國自主研發(fā)的治療腦血管疾病的藥物，經(jīng)過多年動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，可通過增加腦血流量，減緩腦水腫，改善腦缺血后能量代謝等環(huán)節(jié)，從而發(fā)揮改善神經(jīng)功能的作用[2]。目前研究多集中于丁苯酞在腦卒中患者肢體運(yùn)動，語言康復(fù)等的改善方面，對吞咽功能的關(guān)注較少。本研究針對急性缺血性腦卒中吞咽困難患者，在常規(guī)吞咽功能訓(xùn)練基礎(chǔ)上，予丁苯酞注射液治療，評估其吞咽功能改善情況，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年9月至2019年9月我院神經(jīng)內(nèi)科收治的卒中后吞咽困難患者100例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥18周歲；發(fā)病時間<3天，頭顱MRI證實(shí)診斷。經(jīng)洼田飲水試驗(yàn)評估存在吞咽困難；能配合完成各項吞咽功能檢測；臨床、實(shí)驗(yàn)室及影像檢查資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：出血性卒中；本次發(fā)病前已有吞咽困難，飲水嗆咳；對芹菜或丁苯酞過敏；同時伴隨其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如癲癇、多發(fā)性硬化、運(yùn)動神經(jīng)元病、嚴(yán)重的認(rèn)知障礙、帕金森病、重癥肌無力、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、顱內(nèi)創(chuàng)傷等；全身其他嚴(yán)重疾病。所有患者對本研究知情同意，并獲得我院倫理委員會批準(zhǔn)。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和丁苯酞組各50例，兩組年齡，性別，病史、既往卒中史等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組基線資料比較

1.2 方法所有患者入院時，由我科兩名主治醫(yī)師完成斯堪的納維亞卒中量表(scandinavian stroke study，SSS)評分。患者于入院第2日及入院14日清晨空腹抽取外周靜脈血5 ml，送檢驗(yàn)科測定超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、胱抑素C(Cys-C)。另抽取外周靜脈血2 ml，采用免疫層析法檢測S100β蛋白水平，試劑盒及免疫定量分析儀均購自武漢明德生物科技有限公司。對照組予控制血壓和血糖，穩(wěn)定斑塊、抗氧化、清除自由基等并聯(lián)合吞咽功能訓(xùn)練。丁苯酞組在此基礎(chǔ)上，予丁苯酞注射液(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè))靜脈治療，25 mg(100 ml) bid。吞咽功能訓(xùn)練包括下頜運(yùn)動及咀嚼訓(xùn)練，軟腭及舌體訓(xùn)練，咳嗽和呼吸訓(xùn)練，攝食訓(xùn)練，輔助吞咽姿勢與方法等，并采用吞咽功能障礙治療儀(常州思雅)輔助訓(xùn)練。其設(shè)定參數(shù)為刺激電流1～30 mA，連續(xù)脈沖治療模式[5]。

1.3 評價方法采用我科自制表格登記患者的年齡，性別，受教育程度，生活自理能力，認(rèn)知功能，吸煙情況，飲酒情況等一般資料；收集患者既往病史(既往吞咽狀況，有無口腔、咽部及食管基礎(chǔ)疾病，高血壓史，高脂血癥史，糖尿病史，既往卒中史)。初步評估的工具為進(jìn)食評估工具-10(eating assessment tool-10，EAT-10)中文版和洼田飲水試驗(yàn)。洼田飲水試驗(yàn)方法：正常進(jìn)食體位，患者將30 ml水咽下，由我科一名住院醫(yī)師觀察患者吞咽狀況及吞咽所用時間，并據(jù)此評定等級。若患者能在5 s內(nèi)將所有水一次性咽下，則評定為1級；若在10 s內(nèi)分2次咽下，沒有出現(xiàn)嗆咳，則評定為2級；若在10 s內(nèi)一次性咽下，但是出現(xiàn)嗆咳，則評定為3級；若在10 s內(nèi)分2次咽下，但出現(xiàn)嗆咳，則評定為4級；若患者不能在指定時間內(nèi)咽下全部水量，并且多次嗆咳，則評定為5級[3]。EAT-10中文版的評估方法如下：采用問卷的形式，由一名經(jīng)過培訓(xùn)的主治醫(yī)師通過詢問患者有關(guān)吞咽的10個問題，其中主要涉及患者吞咽的臨床癥狀，自我感受，對軀體健康狀況的影響，對心理狀況的影響，對社交情況的影響，根據(jù)這幾個方面進(jìn)行等級評定。其中，沒有癥狀為0級，記0分；癥狀輕度為1級，記1分；中度為2級，記2分；重度為3級，記3分；最嚴(yán)重為4級，記4分。該問卷評分大于3分，則評估存在吞咽困難。進(jìn)一步系統(tǒng)評估的工具為標(biāo)準(zhǔn)吞咽功能評定量表(standardized swallowing assessment，SSA)，具體如下：第一部分：對患者進(jìn)行臨床檢查，主要包括觀察患者意識情況、呼吸、對頭及軀干的控制情況、唇閉合情況、軟腭上抬、下降力量，咽反射及自主咳嗽。總分為8～12分。第二部分：取5 ml水讓患者吞咽，并重復(fù)3次，觀察患者吞咽時喉部運(yùn)動情況，觀察是否存在重復(fù)吞咽、有無吞咽時異常喘鳴，吞咽結(jié)束后觀察患者的喉功能情況?？偡譃?～11分。第三部分：取60 ml水讓患者一次性吞咽，觀察吞咽所用時間，觀察是否存在嗆咳?？偡譃?～12分。SSA量表的最高分為46分，最低分為18分，評分高者吞咽障礙程度重[4]。

1.4 療效觀察指標(biāo)治療2周后行SSS復(fù)評及洼田飲水試驗(yàn)復(fù)評，EAT-10中文版及SSA復(fù)評，同時復(fù)查血S100蛋白、Cys-C、hs-CRP指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。正態(tài)分布的計量資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計量資料比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組吞咽和神經(jīng)缺損功能比較治療后，兩組EAT-10，洼田飲水試驗(yàn)，SSA及SSS評分均好轉(zhuǎn)；且丁苯酞組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后吞咽功能評分及神經(jīng)功能缺損評分比較 (分)

2.2 兩組血清學(xué)指標(biāo)比較治療后，兩組血S100β蛋白，hs-CRP水平均較前下降，且丁苯酞組低于對照組(P<0.05)，兩組Cys-C水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

3 討論

吞咽功能的檢查方法較多，最準(zhǔn)確的是視頻透視法，但有放射線暴露，價格貴，要求高等條件的制約，不能普遍開展。另外還有表面肌電圖、吞咽壓力測定、纖維鼻咽鏡吞咽功能檢查、電聲門圖、超聲檢查等。臨床實(shí)際工作中常使用的評估方法有：反復(fù)唾液吞咽測試法，SSA檢查，EAT-10中文版，洼田飲水試驗(yàn)等。其中洼田飲水試驗(yàn)是床旁評估吞咽困難較早的量表之一，因該量表分級清楚，操作簡單，有利于吞咽困難的初步篩查而在臨床得以廣泛應(yīng)用，量表分級在2級及以上判定為吞咽困難，級別越高，吞咽困難程度越重。SSA量表評分標(biāo)準(zhǔn)更詳細(xì)，能更準(zhǔn)確地反映吞咽障礙的嚴(yán)重程度，彌補(bǔ)了洼田飲水試驗(yàn)只有等級評分的缺陷，因而在臨床得以廣泛應(yīng)用[6]，在卒中后誤吸的篩查中具有較高的應(yīng)用價值。EAT-10中文版研發(fā)距今已有10余年，采用問卷的形式，共有10個問題，包括吞咽不同性狀(藥片、固體食物、液體食物)食物有無費(fèi)力，吞咽時是否伴隨疼痛、咳嗽，吞咽時是否伴隨緊張，吞咽問題是否影響體重、在外就餐等。評分大于3分，則評估存在吞咽困難。以上三種評估工具聯(lián)合應(yīng)用，可提高吞咽困難評估的效度和信度，因此在我們的研究中采用以上三種量表聯(lián)合評估吞咽功能。

目前吞咽功能訓(xùn)練主要包括進(jìn)食體位，進(jìn)食環(huán)境，采用特定的吞咽方法，一口吞入量，食物性狀，頭頸控制訓(xùn)練，下頜運(yùn)動及咀嚼訓(xùn)練，舌體訓(xùn)練，唇部及頰部肌肉運(yùn)動訓(xùn)練，口腔感知覺訓(xùn)練，咳嗽和呼吸訓(xùn)練，經(jīng)皮電刺激，生物反饋法，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)針刺治療，使用抑制唾液分泌的藥物，心理干預(yù)等[7]。研究表明，吞咽功能訓(xùn)練可刺激皮質(zhì)吞咽相關(guān)腦代表區(qū)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重組與側(cè)支形成，重建新的神經(jīng)反饋通路；另外對吞咽相關(guān)肌群的訓(xùn)練可降低咽喉肌、咬肌發(fā)生廢用性萎縮的風(fēng)險，從而達(dá)到改善吞咽障礙的目的[8～10]。本研究采用的吞咽功能訓(xùn)練主要包括咳嗽和呼吸訓(xùn)練，攝食訓(xùn)練，輔助吞咽姿勢與方法，經(jīng)皮電刺激等。本研究發(fā)現(xiàn)，單純予腦卒中常規(guī)治療及吞咽功能訓(xùn)練可部分改善患者吞咽障礙，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合丁苯酞注射液，患者的吞咽障礙改善得到進(jìn)一步提高，其原因可能與丁苯酞通過保護(hù)線粒體，抑制氧自由基，改善能量代謝等發(fā)揮治療急性腦卒中的作用[11～14]有關(guān)，目前臨床研究已證實(shí)其安全性及有效性[2]。魏從兵[15]研究發(fā)現(xiàn)，丁苯酞聯(lián)合語言康復(fù)治療，可明顯改善腦卒中后運(yùn)動性失語患者語言損傷的恢復(fù)，改善臨床預(yù)后，療效顯著。劉明杰[16]研究表明，低頻電刺激聯(lián)合丁苯酞治療，對卒中后吞咽功能改善顯著。本研究表明，吞咽功能訓(xùn)練聯(lián)合丁苯酞治療，對卒中后吞咽障礙及神經(jīng)功能缺損癥狀的改善療效肯定。

本研究還探討了丁苯酞注射液對患者血S100β蛋白、hs-CRP及Cys-C水平的影響。正常生理情況下，S100β蛋白存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，卒中發(fā)生后，由于血-腦脊液屏障破壞，而由腦脊液中進(jìn)入血液，另一方面，高濃度S100β蛋白可通過其神經(jīng)毒性，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[17]，S100β蛋白含量與腦卒中嚴(yán)重程度直接相關(guān)，故檢測其水平可為判定神經(jīng)系統(tǒng)損傷程度提供參考。馬艷等[18]研究發(fā)現(xiàn)，S100β蛋白與缺血性卒中的預(yù)后具有相關(guān)性，可作為判定腦卒中病情嚴(yán)重程度及推測預(yù)后的指標(biāo)。hs-CRP作為機(jī)體的炎性因子之一，伴隨著急性缺血性腦卒中發(fā)生，發(fā)展的始終，且其水平與急性缺血性卒中嚴(yán)重程度相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，高h(yuǎn)s-CRP水平是進(jìn)展性卒中的獨(dú)立危險因素[19]。所以本研究選取S100β蛋白及hs-CRP作為判斷療效的生物學(xué)標(biāo)志物，本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者隨著血S100β蛋白及hs-CRP水平的下降，其神經(jīng)缺損癥狀及吞咽功能亦有所改善，而且丁苯酞組患者S100β蛋白及hs-CRP水平的下降、神經(jīng)缺損癥狀及吞咽功能的改善更為明顯，推測可能與丁苯酞作用于腦組織損傷機(jī)制的多個環(huán)節(jié)，通過重構(gòu)微循環(huán)，保護(hù)線粒體，抗自由基，降低血腦屏障的通透性，減輕腦水腫，改善能量代謝等有關(guān)。本研究同時檢測了Cys-C水平，其生理作用為：Cys-C可抑制半胱氨酸蛋白酶，參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解，參與血管壁的重構(gòu)，從現(xiàn)有研究來看，Cys-C與缺血性腦卒中的關(guān)系尚未完全闡明，其為缺血性腦血管病的保護(hù)性因素還是危險因素尚存在爭議[20]。在本研究中，兩組Cys-C水平無明顯變化，在后續(xù)的研究中可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，將患者納入隨訪研究，延長該指標(biāo)的觀察時間，以期進(jìn)一步探索Cys-C與缺血性腦卒中的關(guān)系。

綜上所述，對急性缺血性腦卒中合并吞咽困難患者，在常規(guī)吞咽功能訓(xùn)練的同時，聯(lián)合丁苯酞治療可更好地促進(jìn)吞咽功能恢復(fù)，改善神經(jīng)功能缺損，降低血S100β蛋白水平及 hs-CRP水平。