卵巢癌靶向治療進(jìn)展研究

李艷

【摘 要】 在臨床中，卵巢癌是一種危害女性生命安全的惡性腫瘤，在過去的30余年，其各項診斷與治療進(jìn)展都較慢，預(yù)后也不夠理想?；燁愃幬镌诼殉舶┑某跏贾委熎谥写蠖喽季哂行Ч?，長期使用就會引發(fā)腫瘤耐藥性，且各個正常組織也會受到更為嚴(yán)重的損害，所以，在對復(fù)發(fā)性卵巢癌進(jìn)行治療期間具有相應(yīng)的局限性。靶向治療是對卵巢癌治療的一種新興方法，近幾年，取得了許多突破性的研究成果，而其中，抗血管生成類藥物、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑已經(jīng)逐步被應(yīng)用到卵巢癌的各項治療中。另外，靶向治療還可以促進(jìn)個體化治療得到實現(xiàn)，這在今后會成為惡性腫瘤治療的一個新興趨勢。

【關(guān)鍵詞】 卵巢癌;靶向藥物;分子靶向治療;治療效果;研究進(jìn)展

[Abstract] In clinical practice， ovarian cancer is a malignant tumor that endangers the life safety of women. In the past 30 years， its diagnosis and treatment progress is slow， and the prognosis is not ideal. Chemotherapy drugs are mostly effective in the initial treatment period of ovarian cancer， but long-term use can lead to tumor resistance and more serious damage to normal tissues. Therefore， there are corresponding limitations in the treatment period of recurrent ovarian cancer. Targeted therapy is an emerging method for the treatment of ovarian cancer. In recent years， many breakthrough research results have been obtained. Among them， anti-angiogenic drugs and polyadenosine diphosphate polymerase （PARP） inhibitors have been gradually applied to the treatment of ovarian cancer. In addition， targeted therapy can also promote the realization of individualized therapy， which will become an emerging trend in the treatment of malignant tumors in the future.

[Key words]Ovarian cancer;Targeted drugs;Molecular targeted therapy;Therapeutic effect;The research progress

卵巢癌是一種預(yù)后不夠理想的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，因為卵巢癌患者在早期沒有十分顯著的臨床表現(xiàn)與癥狀，且現(xiàn)階段還沒有卵巢癌有關(guān)的篩查試驗，所以，80%的患者在明確診斷以前，已進(jìn)入至晚期，且許多患者預(yù)計會在5年中出現(xiàn)死亡。另外，卵巢癌細(xì)胞較易出現(xiàn)耐藥性，約有25%明確診斷的患者對鉑類制劑所具有的敏感性較低，這類患者的總生存期可能僅有18個月?，F(xiàn)階段，在愈來愈多的基因靶點被報道與卵巢癌間具有關(guān)聯(lián)性后，靶向藥物已經(jīng)逐步被臨床證明能夠延緩卵巢癌所出現(xiàn)的進(jìn)展。所以，各類新興靶向藥物的分析與研究成為卵巢癌領(lǐng)域的一個焦點問題。

1 抗血管生成類藥物

1.1 抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）類藥物

腫瘤細(xì)胞在分泌出VEGF后，可以誘導(dǎo)血管的生成，提升血管本身的通透性，輔助腫瘤細(xì)胞進(jìn)入至脈管系統(tǒng)中[1]。貝伐單抗是較早發(fā)現(xiàn)的一種VEGF抑制劑。在2004年，貝伐單抗在被美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)后，成為第一個上市的VEGF抑制劑，并在2010年在中國上市。直到現(xiàn)在，已經(jīng)有4項有關(guān)貝伐單抗治療卵巢癌的Ⅲ期臨床隨機(jī)對照試驗完成。在2011年，報道了兩項臨床Ⅲ期試驗，而其中，GOG 218試驗選出晚期卵巢癌患者，主要包括了理想減瘤手術(shù)后、亞理想減瘤手術(shù)后、Ⅳ期患者，在進(jìn)行化療的前提下，聯(lián)合使用貝伐單抗可以延長無進(jìn)展生存期（PFS）。在ICON7試驗中，發(fā)現(xiàn)高危組卵巢癌患者中，化療聯(lián)合貝伐單抗組患者的PFS得到了3.6個月的改善，總生存期（OS）得到了7.8個月的改善。GOG 218試驗、ICON7試驗都支持在具有進(jìn)展性高危因素的預(yù)后不良患者中，聯(lián)合使用貝伐單抗極有可能延遲復(fù)發(fā)并延長生存期。

對于貝伐單抗治療鉑類敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌，現(xiàn)階段，有兩項Ⅲ期臨床試驗，而其中，OCEANS試驗選取了484例鉑類敏感性復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，施予卡鉑聯(lián)合吉西他濱聯(lián)合貝伐單抗治療復(fù)發(fā)患者，其中位PFS延長了共4個月，ORR客觀緩解率到了78.5%，而卡鉑聯(lián)合吉西他濱組到了57.4%，具有十分顯著性的差異（P<0.05）。GOG 213也是一種臨床Ⅲ期試驗，現(xiàn)階段正在開展。鉑類耐藥性復(fù)發(fā)性卵巢癌患者是臨床中進(jìn)行治療的核心，現(xiàn)階段，單藥化療是一種標(biāo)準(zhǔn)性治療，而近段時間的臨床Ⅲ期AURELIA試驗證明了聯(lián)合貝伐單抗可以對疾病出現(xiàn)的進(jìn)展進(jìn)行抑制[2]。這一試驗抽選361例以往接受了低于兩類抗癌治療的鉑類耐藥復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌或是輸卵管癌患者，對所有患者進(jìn)行分組，而其中，化療類藥物主要包括紫杉醇、多柔比星脂質(zhì)體等[3]。最后結(jié)果指出，貝伐單抗聯(lián)合化療組的中位PFS到了6.7個月，ORR 30.9%，單純化療組的中位PFS到了3.4個月，ORR 12.6%，具有十分顯著性的差異（P<0.05），且全部亞組患者的無進(jìn)展生存都一致性獲益[4]。對于基線水平即為具有腹水的患者而言，貝伐單抗也能夠減少其腹水的總穿刺率，OS也具有延長的趨勢。以上各項Ⅲ期臨床試驗穩(wěn)固了貝伐單抗對于復(fù)發(fā)性卵巢癌進(jìn)行治療的地位，特別是對于鉑類耐藥性復(fù)發(fā)性卵巢癌患者。

鑒于貝伐單抗對于治療卵巢癌的高效性，很多試驗都對其最為適宜的用藥方式進(jìn)行了分析與研究，比如，聯(lián)合高劑量密度化療、最為適宜的用藥時間、聯(lián)合腹腔內(nèi)灌注化療等[5]。另外，為了解釋貝伐單抗治療卵巢癌最為適宜的人群，在2015年，有研究人員報告了一項回顧性GOG 218試驗，其共發(fā)現(xiàn)了五項生物標(biāo)記物與PFS/OS間具有關(guān)聯(lián)性[即為CD31、VEGF-A、VEGF-VEGF受體（VEGFR）-2、神經(jīng)纖毛蛋白-1、MET]，而其中，CD31體現(xiàn)為高表達(dá)的患者在接受貝伐單抗治療與維持性治療后，能夠促進(jìn)其PFS、OS最大限度地得到改善，由此證實了，CD31極有可能成為貝伐單抗被應(yīng)用到卵巢癌治療中的一種生物篩選標(biāo)志物。

1.2 抑制血管生成素軸（Ang-Tie2）類藥物

Trebananib是一種重組縮氨酸-Fc融合蛋白，在對Ang-Tie2進(jìn)行調(diào)控后，能夠?qū)δ[瘤的生長進(jìn)行調(diào)控[6]。有研究人員為了對Trebananib應(yīng)用到治療卵巢癌中的效果進(jìn)行評價，開展了TRINOVA-1試驗，抽選共919例復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，把所有患者分成紫杉醇聯(lián)合安慰劑組、紫杉醇聯(lián)合Trebananib組。紫杉醇聯(lián)合Trebananib組的中位PFS到了7.2個月，對比紫杉醇聯(lián)合安慰劑組的5.4個月更高，具有十分顯著性的差異（P<0.05）。Trebananib會引發(fā)局部水腫、腹水、胸腔積液等有關(guān)的不良反應(yīng)，但是，兩組間不良反應(yīng)的總發(fā)生率沒有十分顯著性的差異。

另外，還有部分分析與研究相對來說較少的抗血管生成類藥物也具有較為良好的應(yīng)用價值[7]。比如，某一Ⅲ期試驗指出了，帕唑帕尼是一種對化療后無進(jìn)展性卵巢癌患者進(jìn)行維持治療的方法，能夠延長其中位PFS。在ICON6 Ⅲ期試驗中，西地尼步對復(fù)發(fā)性鉑類敏感卵巢癌患者進(jìn)行治療，能夠延長其中位PFS。

2 PARP抑制劑

放療與部分化療類藥物在損傷DNA后，殺滅了腫瘤細(xì)胞，但是，這類腫瘤細(xì)胞可以借助DNA修復(fù)酶來進(jìn)行損傷修復(fù)，進(jìn)而具有治療抗性[8]。PARP是普遍存在于真核細(xì)胞中的一種多功能蛋白質(zhì)翻譯后修飾酶，其對DNA損傷修復(fù)與細(xì)胞凋亡等都發(fā)揮出了十分關(guān)鍵的作用。PARP抑制劑能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞自身的DNA修復(fù)進(jìn)行阻斷，讓基因組不夠穩(wěn)定，使得腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)死亡。

奧拉帕利是第一個在歐盟得到批準(zhǔn)并上市的PARP抑制劑。有研究人員指出，奧拉帕利能夠被作為鉑類敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者的一種維持性治療藥物，且其對包含了同源重組基因缺陷的患者更為敏感[9]。在乳腺癌（BRCA）發(fā)生突變的人群中，奧拉帕利能夠延長其中位PFS共6.9個月。鑒于已經(jīng)發(fā)表的各類臨床試驗，現(xiàn)階段，奧拉帕利被作為維持性治療的兩項Ⅲ期臨床試驗正在開展[10]。另外，有研究人員所開展的另外一項隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗也是需要關(guān)注的，這一研究把奧拉帕利聯(lián)合西地尼步應(yīng)用到對鉑類敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者中進(jìn)行治療，最后結(jié)果指出，聯(lián)合治療組的PFS獲得了更為顯著的改善，ORR到了80%。同時，對于野生型BRCA、BRCA發(fā)生突變狀態(tài)不夠明確的患者而言，聯(lián)合治療組的PFS也獲得了延長。這一研究把分子靶向藥物替代化療類藥物以作為卵巢癌復(fù)發(fā)患者的一種初始治療，給復(fù)發(fā)性卵巢癌給予了新興的治療方法。

蘆卡帕利是第一個得到美國FDA批準(zhǔn)的PARP抑制劑。ARIEL2試驗是一項Ⅱ期臨床試驗，在這一試驗中，使用了基因組瘢痕即為同源重組標(biāo)志技術(shù)，把所有患者分成了BRCA突變組、BRCA突變類似亞組、生物標(biāo)志物均陰性組[11]。抽選共204例高級別漿液性或是子宮內(nèi)膜樣卵巢癌患者，其都接受了最少一次鉑類治療，但是，對鉑類依舊較為敏感[12]。最后結(jié)果指出，蘆卡帕利對突變型BRCA卵巢癌患者的效果十分良好，其中位PFS到了9.4個月，ORR 82%，對BRCA突變類似亞組患者也具有相應(yīng)的效果，其中位PFS到了7.1個月，ORR 45%，而生物標(biāo)志物均陰性者的中位PFS到了3.7個月，ORR 21%，治療效果也十分良好。

3 小結(jié)

綜上，現(xiàn)階段，愈來愈多的研究與分析對卵巢癌耐藥、發(fā)病等有關(guān)的分子機(jī)制進(jìn)行了解釋，但是，這類試驗只證明了較少藥物的高效性，其中，主要就包括了抗血管生成類藥物、PARP抑制劑。靶向治療與傳統(tǒng)化療不相同，其優(yōu)勢并不是提升ORR，而是鑒于其對各個正常組織具有的十分良好的保護(hù)性，在長時間使用中來延長PFS、OS。除了對新藥進(jìn)行開發(fā)以外，在已經(jīng)得到臨床試驗的前提下進(jìn)行各項回顧性分析，在持續(xù)尋找適宜的生物標(biāo)志物后，把靶向藥物應(yīng)用到臨床中，讓患者得到最佳獲益具有十分關(guān)鍵的意義，在這一前提下，可以實現(xiàn)對卵巢癌患者的個體化治療，這也是今后靶向治療一個十分關(guān)鍵的發(fā)展方向。

參考文獻(xiàn)

[1] 張孟偉，秦亞光，王亞秋，等.鉑類耐藥復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性卵巢癌貝伐單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療臨床觀察[J].中華腫瘤防治雜志，2016，23（05）：331-334，340.

[2] 龐露，高景春，張朋新，等.IKKε蛋白在卵巢上皮性癌組織和細(xì)胞中的表達(dá)以及抑制其表達(dá)后對癌細(xì)胞增殖和凋亡的影響[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2017，52（07）：483-489.

[3] 馬麗芳，周琦，李蓉.貝伐單抗聯(lián)合化療對鉑敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌的近期療效及安全性研究[J].重慶醫(yī)學(xué)，2017，46（11）：1532-1535.

[4]楊利娟，張波，楊永秀.新輔助化療與初始腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)治療晚期卵巢癌療效的系統(tǒng)評價[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2017，33（02）：171-176.

[5] 胡遠(yuǎn)強(qiáng)，張永波，王華，等.多西他賽聯(lián)合卡鉑與紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期卵巢癌的療效和安全性比較[J].中國藥房，2016，27（24）：3353-3356.

[6] 韋露薇，李力.上皮性卵巢癌多藥耐藥相關(guān)信號傳導(dǎo)通路及其靶向藥物研究進(jìn)展[J].中國腫瘤臨床，2016，43（09）：396-399.

[7] 譚細(xì)鳳，李懷芳，谷雨楓.新輔助化療聯(lián)合腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)治療晚期上皮性卵巢癌的隨訪觀察[J].實用婦產(chǎn)科雜志，2017，33（01）：62-65.

[8] 張林風(fēng)，孫文妹，李文娟.先期化療聯(lián)合腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后腹腔熱灌注化療治療晚期卵巢癌的臨床療效分析[J].實用癌癥雜志，2016，31（09）：1495-1497.

[9] 劉雅坤，張輝，康山，等.HER2蛋白在上皮性卵巢癌中的表達(dá)及曲妥珠單抗對卵巢癌SKOV3細(xì)胞的影響[J].實用婦產(chǎn)科雜志，2016，32（03）：187-192.

[10]陳杰，陳春婷，關(guān)慧，等.白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的臨床分析[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2016，24（07）：1117-1119.

[11]李娜，高家志，朱穎，等.新輔助化療聯(lián)合洛鉑術(shù)中腹腔灌注在卵巢癌中的效果評價及其機(jī)制研究[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2016，36（07）：582-584，602.

[12]宋倪媛，陳徐，李霞，等.紫杉醇聯(lián)合洛鉑治療晚期卵巢癌的效果及其對ERCC1、β-catenin、β-tubulin Ⅲ表達(dá)的影響[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2016，13（06）：115-118.