應(yīng)用ROC曲線評估D-二聚體在急性下肢DVT置管溶栓治療中的診斷價(jià)值*

王 強(qiáng)，盧 冉，聶中林，高 涌，余朝文，尤家運(yùn)

蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血管外科，安徽蚌埠 233000

急性下肢深靜脈血栓形成(DVT)與肺栓塞(PE)統(tǒng)稱靜脈血栓栓塞癥(VTE)，其發(fā)病率逐年上升[1]。對于中央型及混合型急性下肢DVT首選置管溶栓(CDT)治療[2]。判斷CDT后血管再通需多次行下肢深靜脈造影，增加了患者射線危害。目前，關(guān)于凝血指標(biāo)在CDT聯(lián)合抗凝治療與血管再通的關(guān)系鮮見報(bào)道。本研究擬根據(jù)D-二聚體等凝血指標(biāo)的受試者工作特征(ROC)曲線探討其在CDT聯(lián)合抗凝治療中與血管是否通暢之間的關(guān)系?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年12月至2019年6月于本院經(jīng)彩色多普勒超聲或下肢深靜脈造影確診的急性下肢DVT患者84例為研究對象。其中男41例，女43例；年齡30～74歲，平均(55.6±9.8)歲；中央型59例，混合型25例；病變位為左下肢的有74例，右下肢9例，雙下肢1例。發(fā)病至入院時(shí)間1～10 d，平均(4.58±3.12)d。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)發(fā)病時(shí)間≤14 d；(2)中央型或混合型急性下肢DVT；(3)年齡≤75歲，無溶栓禁忌證；(4)凝血功能正常，出血風(fēng)險(xiǎn)低。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重心腦血管疾?。?2)嚴(yán)重肝腎功能不全；(3)入院前2～4周有活動性出血；(4)血液系統(tǒng)疾?。?5)惡性腫瘤；(6)入院前使用過抗凝及溶栓藥物；(7)妊娠期；(8)不配合治療或資料不全。

1.2儀器 SYSMEX CA7000全自動凝血分析儀、西門子Artis Zee Floor落地式血管造影系統(tǒng)、索諾聲便攜式血管超聲儀(7L4C線陣探頭，探頭頻率7.5 MHz)。

1.3治療方法

1.3.1超聲引導(dǎo)下行CDT 患者均行超聲引導(dǎo)下CDT前置入下腔靜脈濾器(IVCF)[3]。囑患者仰臥位，消毒健側(cè)腹股溝區(qū)，局部麻醉下以Seldinger′s技術(shù)穿刺健側(cè)股靜脈，置入9F鞘管，經(jīng)鞘管置入豬尾巴導(dǎo)管行靜脈介入血管造影；而后經(jīng)鞘管置入1.5 m“J”頭軟滑導(dǎo)絲至下腔靜脈，于腎靜脈開口下方置入IVCF；再次造影，若造影顯示血流通暢，對穿刺點(diǎn)加壓包扎。IVCF置入術(shù)后，于超聲引導(dǎo)下將溶栓導(dǎo)管經(jīng)患肢腘靜脈插入血栓中，200 000 U尿激酶加入50 mL 0.9%生理鹽水予患者每8 h 1次，持續(xù)微量泵入，同時(shí)采用抗凝方案，每12 h皮下注射低分子肝素鈣，按體質(zhì)量100 U/kg[2]，尿激酶劑量可根據(jù)患者凝血情況及不良反應(yīng)等調(diào)整。停止CDT指征[4-5]：(1)復(fù)查造影提示血栓消失；(2)出現(xiàn)嚴(yán)重出血；(3)纖維蛋白原(FIB)<1.0 g/L。

1.3.2合并髂靜脈壓迫綜合征(IVCS)的輔助治療 IVCS是左下肢DVT的重要病因之一[6]。針對本研究中32例(38.10%)IVCS患者，若髂靜脈狹窄≥50%[2]，CDT后行髂靜脈病變段經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(PTA)，或根據(jù)病變段血管長度選擇不同長度的自膨脹支架(支架型號BARD-LUMINEXX)。IVCS患者中21例接受PTA+支架置入術(shù)，9例接受PTA，2例拒絕腔內(nèi)治療。

所有患者絕對臥床，患肢抬高15°～30°,嚴(yán)禁行患側(cè)小腿按摩及熱敷。治療開始后每天測量凝血功能指標(biāo)。CDT結(jié)束后，繼續(xù)此前抗凝方案，同時(shí)聯(lián)合口服華法林標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療，每天5 mg，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)維持在2.0～3.0[7]，且持續(xù)1 d后方可出院，院外繼續(xù)口服華法林3個(gè)月，每天1次，每次2.5 mg。視凝血功能復(fù)查情況調(diào)整劑量。

1.4相關(guān)指標(biāo)觀察 于治療前、治療后每天檢測凝血功能指標(biāo)、尿激酶用量，治療時(shí)間，觀察出血等并發(fā)癥發(fā)生情況，復(fù)查下肢深靜脈造影觀察血栓的消融水平。

2 結(jié) 果

2.1患者治療和并發(fā)癥情況 患者治療時(shí)間為3～9 d，平均(6.90±1.53)d；尿激酶用量為1 800 000～4 800 000 U，平均3 977 400±786 400 U。住院期間均未出現(xiàn)死亡，治療過程中出現(xiàn)腹膜后血腫、右膝關(guān)節(jié)血腫、腹痛腹瀉、左側(cè)腎周感染性病變各1例，穿刺點(diǎn)出血2例，并發(fā)癥發(fā)生率為7.14%。其中4例血腫、出血患者復(fù)查凝血功能結(jié)果顯示，D-二聚體分別為83.00、4.60、144.12、25.73 mg/L。

2.2治療期間D-二聚體及FIB水平變化 CDT聯(lián)合抗凝治療后，D-二聚體水平早期呈逐漸升高的趨勢，在第2天達(dá)到峰值，隨后開始呈現(xiàn)下降趨勢；而FIB水平始終呈下降趨勢。見圖1。

圖1 治療期間D-二聚體及FIB水平變化趨勢

2.3各凝血功能指標(biāo)對急性下肢DVT CDT術(shù)后血管是否在通的預(yù)測價(jià)值 D-二聚體的ROC曲線下面積(AUC)為0.91，截?cái)嘀禐?9.50 mg/L時(shí)，其診斷靈敏度為96.6%，特異度為87.8%，假陽性率為12.2%，假陰性率為3.4%，95%CI為0.86～0.97。FIB、INR、凝血酶原活動度、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血酶時(shí)間(TT)的AUC分別為0.74、0.59、0.47、0.52、0.50、0.43。在CDT聯(lián)合抗凝治療后診斷血管是否再通的預(yù)測中，僅D-二聚體及FIB水平有診斷效能，且D-二聚體的診斷效能高于FIB。見圖2、表1。

表1 各凝血功能指標(biāo)對急性下肢DVT CDT術(shù)后預(yù)測價(jià)值

注：A為D-二聚體的ROC曲線圖；B為其余凝血功能指標(biāo)的ROC曲線圖。圖2 各凝血指標(biāo)的ROC曲線圖

2.4特殊情況的處理 34例患者在治療不同時(shí)間段出現(xiàn)D-二聚體>80 mg/L，予以急查復(fù)測，記錄較高值，復(fù)查結(jié)果與之前相同的則與檢驗(yàn)科再次確認(rèn)，記錄為80 mg/L。其中1例在第3天出現(xiàn)腹膜后血腫，復(fù)查造影提示血管未通，停止溶栓；其余患者未見明顯并發(fā)癥，予以額外1次200 000 U尿激酶，其中23例患者D-二聚體呈逐漸下降趨勢，但仍有10例患者D-二聚體為極高值，予以復(fù)查下肢深靜脈造影，提示血栓后再通表現(xiàn)。

3 討 論

抗凝是DVT的基礎(chǔ)治療，CASTELLUCCI等[8]認(rèn)為，抗凝劑的使用可以減少DVT的復(fù)發(fā)。同時(shí)有研究顯示，抗凝不能有效清除血栓，在抗凝基礎(chǔ)上聯(lián)合CDT治療可有效溶解血栓，減少深靜脈血栓后綜合征發(fā)生率[9]。BASHIR等[10]的研究指出，CDT過程中出血并發(fā)癥的發(fā)生率較高，因此該療法僅適用于出血風(fēng)險(xiǎn)較低的患者。在我國，尿激酶在CDT中被廣泛使用[9]，CDT使尿激酶與血栓直接接觸并激活內(nèi)源性纖溶系統(tǒng)[11]，使纖溶酶原活化并裂解為纖溶酶，進(jìn)而使纖維蛋白塊降解生成D-二聚體，D-二聚體水平的升高反映體內(nèi)高凝或纖溶亢進(jìn)狀態(tài)，而隨著血栓的溶解，在溶栓后期D-二聚體水平出現(xiàn)下降。PRELL等[12]認(rèn)為D-二聚體可作為溶栓效果的指標(biāo)。

本研究有34例患者在治療不同時(shí)間段出現(xiàn)D-二聚體>80 mg/L的情況。其中1例在第3天出現(xiàn)腹膜后血腫，復(fù)查造影提示血管未通，停止溶栓治療。其余患者予以額外1次200 000 U尿激酶后，復(fù)查凝血功能指標(biāo)發(fā)現(xiàn)23例患者D-二聚體水平呈逐漸下降趨勢，考慮這23例患者之前為高凝狀態(tài)，尿激酶用藥不足。仍有10例患者D-二聚體水平為極高值，予以復(fù)查下肢深靜脈造影提示血栓后再通表現(xiàn)，考慮這10例患者纖溶亢進(jìn)所致D-二聚體水平升高，為避免過度溶栓，故停止溶栓改為抗凝治療。

本研究得出，D-二聚體的AUC為0.91，具有較高準(zhǔn)確性，截?cái)嘀禐?9.50 mg/L時(shí)，其診斷靈敏度為96.6%，特異度為87.8%。筆者分析：(1)D-二聚體水平若低于39.50 mg/L時(shí)，調(diào)整導(dǎo)管位置繼續(xù)觀察，若仍低于39.50 mg/L，可判定血管已為通暢狀態(tài)，可考慮停止溶栓；(2)若高于此值可初步考慮血管不通，機(jī)體可能仍呈高凝狀態(tài)，可予以增加或維持原尿激酶劑量密切觀察；(3)若增加尿激酶劑量后，患者D-二聚體仍持續(xù)處于較高水平，可考慮纖溶亢進(jìn)，初步診斷血管已再通，可停止溶栓，但仍需繼續(xù)抗凝；增加尿激酶劑量后，若患者D-二聚體呈逐漸下降趨勢，應(yīng)考慮患者此前為高凝狀態(tài)，尿激酶用量不足，故應(yīng)繼續(xù)溶栓治療，期間密切監(jiān)測患者的凝血功能變化。(4)結(jié)合本研究D-二聚體的趨勢變化圖分析，有患者在入院時(shí)D-二聚體水平呈低值，在溶栓治療開始后D-二聚體水平逐漸升高后再次降低，但其最高值始終未達(dá)到截?cái)嘀?9.50 mg/L，這可能與個(gè)人體質(zhì)差異有關(guān)，所以直接通過此值判斷患者的血管通暢與否不甚準(zhǔn)確，故應(yīng)在D-二聚體達(dá)峰值之后(即治療第3天)通過此值判斷血管是否再通。其他凝血功能指標(biāo)的AUC較低，無較大臨床意義。

LOBO等[13]的研究指出，D-二聚體與大出血的相關(guān)性是獨(dú)立的，并不受溶栓影響，本研究中4例出血患者D-二聚體水平相差較大，與此相符。

綜上所述，D-二聚體在急性CDT聯(lián)合抗凝治療中可作為判斷血管是否通暢及治療方案調(diào)整的可靠依據(jù)。