艾司西酞普蘭對植入永久性心臟起搏器患者伴發(fā)焦慮抑郁癥狀的改善與CRP水平相關(guān)性研究

李樹敏 劉增訓(xùn)

永久性心臟起搏器作為一種可以利用特定頻率脈沖電流刺激心臟，代替心臟起搏，從而引起心臟搏動的經(jīng)典治療方法之一，在各類心臟疾病例如癥狀性心動過緩、病竇綜合征等的治療中有著廣泛的臨床應(yīng)用，擁有療效肯定、患者生活質(zhì)量提高明顯等臨床應(yīng)用優(yōu)勢[1]。但是，部分患者在植入心臟起搏器后，會出現(xiàn)明顯焦慮抑郁癥狀，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后及術(shù)后生存率等[2～4]。相關(guān)研究顯示，植入心臟起搏器引起焦慮抑郁癥狀與C-反應(yīng)蛋白(C-Reactive Protein, CRP)水平變化相關(guān)[5]。艾司西酞普蘭治療抑郁癥療效好，安全性高，在臨床上應(yīng)用廣泛，但其對植入永久性心臟起搏器患者伴發(fā)焦慮抑郁癥狀的效果研究較少。本研究應(yīng)用氟西汀作為對照，觀察草酸艾司西酞普蘭對植入永久性心臟起搏器伴發(fā)焦慮抑郁癥狀的患者的臨床療效，及與CRP水平變化的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2016年10月～2018年10月在山東省日照市人民醫(yī)院住院的植入心臟起搏器伴焦慮抑郁癥狀的患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)漢密爾頓抑郁量表(HAMD)前17項總分≥18分，并且漢密爾頓焦慮量表(HAMA)總分≥14分；(2)年齡為18歲以上；(3)兩名精神科主治醫(yī)師以上的醫(yī)生會診并確診為焦慮抑郁狀態(tài)，符合國際疾病分類第十版(ICD-10)中的相應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(4)根據(jù)《中華醫(yī)學(xué)會心電生理和起搏分會植入性心臟起搏器治療-目前共識和建議2010修訂版》，有永久性心臟起搏器植入適應(yīng)證的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往存在精神障礙及嚴(yán)重器質(zhì)性疾病；(2)有精神活性物質(zhì)濫用情況；(3)6個月內(nèi)服用過抗焦慮藥物和(或)抗抑郁藥物。入組前向患者及其家屬說明研究目的，并經(jīng)相關(guān)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)后簽署知情同意書。

按入組和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩查，共83例患者納入研究，研究過程中共脫落2例，最終81例患者完成研究。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字法隨機(jī)分成兩組，研究組入組42例，脫落2例，最終完成40例，男26例，女14例；平均年齡(61.19±5.23)歲；有吸煙史16例，無吸煙史24例；平均收縮壓(140.26±12.72) mm Hg(1 mm Hg=0.133 kpa)，平均舒張壓(81.14±7.40) mm Hg；有高血壓史9例，無高血壓史31例；有糖尿病史4例，無糖尿病史36例。對照組入組41例，無脫落，男24例，女17例；平均年齡(61.49±4.99)歲；有吸煙史21例，無吸煙史20例；平均收縮壓(141.10±8.05) mm Hg，平均舒張壓(79.56±7.68)mm Hg；有高血壓史6例，無高血壓史35例；有糖尿病史7例，無糖尿病史34例。兩組在基本情況方面進(jìn)行組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 本研究采用歷史性隊列研究的方法，進(jìn)入隊列時間為開始使用藥物治療的時間。研究組使用草酸艾司西酞普蘭系統(tǒng)治療，每日1次口服(晨起)，起始劑量為5 mg/d，3 d內(nèi)根據(jù)患者的具體狀況將口服藥物劑量加至10～20 mg/d，治療結(jié)束時草酸艾司西酞普蘭的平均劑量為(13.12±3.87)mg/d；對照組服用氟西汀系統(tǒng)治療，每日1次口服(晨起)，起始劑量為20 mg/d，3 d內(nèi)根據(jù)患者的具體狀況將口服藥物劑量加至20～40 mg/d，治療結(jié)束時氟西汀的平均劑量為(30.28±9.49)mg/d。經(jīng)過效價換算，兩組間在研究結(jié)束時所服用藥物的平均劑量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。共計治療4周。研究過程中出現(xiàn)失眠癥狀的患者，可適當(dāng)應(yīng)用阿普唑侖0.4 mg以作對癥處理。

1.2.2 療效觀察 觀察指標(biāo)包括：(1)自編病例調(diào)查表：病歷號、性別、年齡、吸煙、糖尿病、高血壓、抗抑郁藥物使用劑量等，均由經(jīng)過培訓(xùn)的副主任醫(yī)師操作；(2)HAMA：由Hamilton于1959年編制，臨床上常將其用于焦慮癥的診斷及程度劃分依據(jù)，在本研究中主要用于評定患者的焦慮程度；(3)HAMD：由Hamilton于1960年編制，臨床上常將其用于抑郁狀態(tài)的判定及程度劃分依據(jù)，在本研究中主要用于評定患者抑郁程度；(4)治療中需處理的不良反應(yīng)癥狀量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS)：是1973年美國國立精神衛(wèi)生研究所(NIMH)編制的，本研究中主要用來評定藥物治療過程中患者所出現(xiàn)的有關(guān)藥物不良反應(yīng)。于基線、治療后第1、2、4周末進(jìn)行療效及不良反應(yīng)評價。在治療后第4周末，采用HAMA減分率進(jìn)行療效評價[6]：HAMA減分率=[(治療前評分-治療后評分)/治療前評分]×100%。減分率≥75%為痊愈，50%～74%為顯著進(jìn)步，25%～49%為進(jìn)步，<25%為無效。評價人員均是經(jīng)過培訓(xùn)的兩名副主任醫(yī)師，Kappa=0.90。

1.2.3 CRP水平測定 于清晨采集患者肘部靜脈血，采集前患者空腹12 h以上，取2 ml靜脈血待其凝固后分離血清，零下30°C保存，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)進(jìn)行測定。于基線、治療后第4周末對兩組患者進(jìn)行CRP水平測定。

1.2.4 統(tǒng)計學(xué)方法 資料應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，并經(jīng)t檢驗處理；計數(shù)資料采用n(%)描述，采用卡方檢驗處理檢驗。顯著性水平設(shè)定為P<0.05。

2 結(jié)果

2.1 治療后兩組治療有效率比較 在治療后第4周末，研究組中痊愈13例(32.50%)，顯著進(jìn)步16例(40.00%)，進(jìn)步8例(20.00%)，無效3例(7.50%)，治療有效率為92.5%；對照組中痊愈7例(17.07%)，顯著進(jìn)步10例(24.39%)，進(jìn)步14例(34.15%)，無效10例(24.39%)，治療有效率為75.6%。研究組治療有效率高于對照組(χ2=8.58，P=0.035)。

2.2 兩組治療各階段HAMA、HAMD評分比較 治療后第1周末，研究組HAMA、HAMD評分均較基線時降低(P<0.05)。治療后第2、4周末，兩組HAMA、HAMD評分均較各自基線時降低(P<0.05)。治療后第1、2、4周末，研究組HAMA、HAMD評分均低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療各階段HAMA、HAMD評分比較

2.4 治療前后兩組CRP水平比較 治療后第4周末，兩組CRP水平均較各自基線時下降(P<0.05)，且研究組CRP水平低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組CRP水平比較

2.5 治療前后兩組HAMA、HAMD減分值與CRP降低值的相關(guān)分析 兩組HAMA減分值、HAMD減分值與CRP降低值均呈正相關(guān)(P<0.05)。見表3。

表3 兩組HAMA、HAMD減分值與CRP降低值的相關(guān)分析

3 討論

在心血管臨床上，針對各種原因引起的不可逆的心臟起搏或傳導(dǎo)功能障礙患者的臨床處理，植入永久性心臟起搏器是目前主要的治療處理方法之一，臨床應(yīng)用率正在逐年上升，而且絕大多數(shù)患者為65歲以上老年人[7]。有研究顯示[8]，在植入永久人工心臟起搏器的老年患者中，術(shù)前焦慮的發(fā)生率約為59%，術(shù)前抑郁的發(fā)生率約為37%，即使在手術(shù)完成后，術(shù)后焦慮和抑郁的發(fā)生率仍然高達(dá)34%和22%，證實了患者在植入永久性心臟起搏器的術(shù)前及術(shù)后，均存在有不同程度的焦慮、抑郁狀態(tài)。這已經(jīng)引起了心血管科、臨床心理科及精神科專業(yè)醫(yī)護(hù)人員的關(guān)注，針對這一現(xiàn)象進(jìn)行有效和妥善的處理，對于提高患者治療依從性、提高患者生存質(zhì)量、體現(xiàn)人文關(guān)懷等有著十分重要的意義。

艾司西酞普蘭屬于選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)類的新型抗抑郁藥物，與其他SSRIs類抗抑郁藥相比，其對5-羥色胺(5-HT)轉(zhuǎn)運體作用的選擇性更強、特異性更高[9]，對多巴胺(包括D1～D5)受體、腎上腺素能受體、組胺受體和膽堿能受體等的親和力極低甚至為零，所以導(dǎo)致治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)更少，安全性更高[10]。國內(nèi)外研究結(jié)果顯示[11，12]，艾司西酞普蘭對于抑郁焦慮癥狀有十分理想的臨床療效。而且由于艾司西酞普蘭的確切療效以及安全性較高的特點，在臨床處理軀體疾病伴發(fā)的抑郁焦慮癥狀、手術(shù)術(shù)后患者伴發(fā)的抑郁焦慮癥狀等時，艾司西酞普蘭是首選的治療方案之一[13～15]。本研究發(fā)現(xiàn)，艾司西酞普蘭與氟西汀對植入永久性心臟起搏器患者的抑郁焦慮癥狀均有明顯的臨床療效，但是與氟西汀相比，艾司西酞普蘭對癥狀改善的優(yōu)勢較為明顯：(1)療效更好，在治療后第1、2、4周末，研究組的HAMA、HAMD評分均低于對照組(P<0.05)，即艾司西酞普蘭在改善患者抑郁焦慮癥狀方面的臨床療效更為理想，治療后第4周末兩組治療有效率的比較結(jié)果也可以證實這一點；(2)起效更快，與基線時相比，研究組在治療后第1周末的HAMA、HAMD評分即有下降，而對照組的HAMA、HAMD評分在治療后第2周末才低于基線時(P<0.05)，說明艾司西酞普蘭治療患者的抑郁焦慮癥狀起效更快，這對于減輕患者主觀痛苦感、減少意外事件發(fā)生率、提高患者治療依從性等方面有著十分重要的現(xiàn)實意義；(3)安全性更高，在治療過程中艾司西酞普蘭的總體不良反應(yīng)發(fā)生率及各單項不良反應(yīng)發(fā)生率均低于氟西汀(P<0.05)，由于植入永久性心臟起搏器患者在手術(shù)之后，一般均存在體質(zhì)較弱、年齡較大、軀體狀況不佳、主觀痛苦感明顯等問題，所以選擇安全性更高的艾司西酞普蘭作為治療患者抑郁焦慮癥狀的治療方案，是十分理想的和有必要的。艾司西酞普蘭的較好療效以及較高的安全性，可能與該藥的特殊結(jié)構(gòu)有關(guān)。艾司西酞普蘭是一種外消旋體的西酞普蘭的單一右旋光學(xué)異構(gòu)體，對5-HT受體有相對較強的抑制作用，與其他SSRIs類抗抑郁藥相比，其一方面可以與5-HT轉(zhuǎn)運蛋白中高親和結(jié)合位點相結(jié)合以抑制突觸間隙5-HT的再攝取，另一方面還可以結(jié)合5-HT轉(zhuǎn)運蛋白低親和變構(gòu)結(jié)合位點以進(jìn)一步抑制突觸間隙5-HT的再攝取，從而快速、有效地改善患者的抑郁焦慮癥狀；另外艾司西酞普蘭對其他受體的低親和力決定了其受體作用的特異性較高，出現(xiàn)的不良反應(yīng)較少，以體現(xiàn)其較高的治療安全性。

大量研究結(jié)果證實，焦慮抑郁癥狀是心血管疾病的高危因素之一。焦慮抑郁癥狀尤其是焦慮癥狀可以導(dǎo)致患者的基礎(chǔ)心率明顯增加，交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮致活動明顯增加，患者體內(nèi)的皮質(zhì)醇水平以及兒茶酚胺水平升高，合并釋放的血栓素A2明顯過量可體現(xiàn)強烈的血管收縮作用，從而致使一系列的生理病理改變的出現(xiàn)，明顯增加心血管疾病患者的致命性事件的發(fā)生率[16～18]。另外，患者體內(nèi)的兒茶酚胺持續(xù)釋放或者水平突然升高，會大大增加患者出現(xiàn)心律失常、心源性猝死和(或)其他心臟并發(fā)癥的風(fēng)險[19]，明顯增加患者心律失常和心臟損傷的易感性[20]。在本研究中，艾司西酞普蘭可有效地改善植入永久性心臟起搏器患者術(shù)后的抑郁焦慮癥狀，且不會明顯增加治療過程中的藥物不良反應(yīng)，療效體現(xiàn)快速，不僅可以減少患者的主觀痛苦感，而且對于降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率、提高患者生存質(zhì)量等也有著十分重要的積極意義。但是，其長期的效果延續(xù)尤其是對于存活率、死亡率的影響，還需要進(jìn)一步的觀察和研究。

有研究結(jié)果顯示[21]，抑郁障礙患者體內(nèi)的CRP水平高于健康人群體內(nèi)的水平。而對于植入心臟起搏器的患者，其抑郁癥狀與患者體內(nèi)的CRP水平也存在著相關(guān)性[5]。本研究結(jié)果顯示，當(dāng)植入永久性心臟起搏器患者存在焦慮抑郁癥狀時，其體內(nèi)的CRP水平即存在明顯異常，隨著抗抑郁藥物的應(yīng)用以及抑郁焦慮癥狀的改善，患者體內(nèi)的CRP水平呈下降趨勢，且CRP水平下降的程度與患者抑郁、焦慮癥狀的改善程度呈正相關(guān)(P<0.05)。另外，與氟西汀相比，艾司西酞普蘭對于患者CRP水平的下降作用更加明顯?？赡艿脑虬ǎ?1)艾司西酞普蘭可使突觸間隙的5-HT功能障礙情況得到明顯改善，以及繼發(fā)性改善去甲腎上腺素功能，使得前炎性細(xì)胞因子由過度分泌轉(zhuǎn)為正常分泌，從而使CRP水平趨向正常；(2)艾司西酞普蘭通過有效改善患者的抑郁焦慮癥狀，提高患者因抑郁焦慮癥狀所導(dǎo)致的免疫功能抑制狀況，降低患者體內(nèi)IL-2、IL-6等可溶性受體水平，抑制肝臟、上皮細(xì)胞等合成CRP，降低患者體內(nèi)的CRP水平。但是其產(chǎn)生和作用的具體機(jī)制，尚需要進(jìn)一步的生理學(xué)、生化學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)等學(xué)科的試驗進(jìn)行探尋和驗證。

總之，艾司西酞普蘭可有效、快速改善植入永久性心臟起搏器患者術(shù)后的抑郁焦慮癥狀，降低患者CRP水平，安全性較高。隨著永久性心臟起搏器適應(yīng)證的擴(kuò)大，行永久性心臟起搏器植入的患者也逐年上升，在臨床的工作中如果可以早期識別患者存在的焦慮抑郁癥狀，并及時給與藥物治療，能夠大大避免并發(fā)癥及其他風(fēng)險的發(fā)生。因此提高臨床醫(yī)師對精神心理障礙的識別和處理能力，采取更合理的治療措施改善心臟起搏器植入患者預(yù)后應(yīng)引起進(jìn)一步重視。