血清同型半胱氨酸與不伴同側(cè)大腦中動脈狹窄的孤立性皮質(zhì)下小梗死影像學(xué)特征的相關(guān)性研究

李玉生 劉聰慧 王運(yùn)超 蔚文鍇 張 瑤 于璐璐 趙子晨 高 遠(yuǎn)

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052

孤立性皮質(zhì)下小梗死(single small subcortical infarction，SSSI)是指發(fā)生于腦穿支動脈區(qū)，在頭顱磁共振彌散加權(quán)成像(diffusion-weighted image，DWI)上最大軸面直徑≤20 mm的孤立性小梗死，常發(fā)生于穿支動脈豐富的基底節(jié)區(qū)、內(nèi)囊及腦干等部位[1-2]。研究顯示SSSI的病理機(jī)制包括以遠(yuǎn)端穿支動脈受累為主的脂質(zhì)透明樣變性(lipohyalinosis)或纖維素樣壞死(fibrinoid degeneration)，及發(fā)生在穿支動脈近端開口的微粥瘤或載體動脈的動脈粥樣硬化閉塞穿支[3-4]。既往研究顯示在無載體動脈狹窄的情況下，SSSI在磁共振影像上病灶的形態(tài)特征有明顯的差異[5-7]。遠(yuǎn)端型SSSI(distal SSSI，dSSSI)表現(xiàn)為距離穿支開口較遠(yuǎn)，病灶體積相對較小，在頭顱磁共振軸位像上累及層數(shù)較少的皮質(zhì)下小梗死，更常合并腦白質(zhì)高信號、腦微出血等腦小血管病征象；近端型SSSI(proximal SSSI，pSSSI)則常臨近穿支開口，病灶體積更大，受累層數(shù)更多，常伴冠心病、外周動脈病等系統(tǒng)性動脈硬化的證據(jù)，尤其在顱內(nèi)動脈粥樣硬化較為普遍的亞洲人群中更為常見。由此，SSSI在急性期DWI序列上的影像學(xué)特征常被用來推斷其潛在的病因及發(fā)病機(jī)制，尤其在SSSI載體動脈未發(fā)現(xiàn)明確病變的情況下。pSSSI在病因機(jī)制上與動脈粥樣硬化相關(guān)，而dSSSI則更傾向于腦小血管病機(jī)制。

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)，一種含硫氨基酸，人體內(nèi)蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，被認(rèn)為是血管病潛在的危險(xiǎn)因素之一[8]。血清Hcy升高可能通過損害內(nèi)皮功能、增加氧化應(yīng)激和脂質(zhì)代謝紊亂而導(dǎo)致不同的血管病變，與包括腦卒中在內(nèi)的許多臨床疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[9]。既往研究顯示，相比其他卒中類型，血清Hcy與腦小血管病的影像標(biāo)志物，如腦白質(zhì)高信號、腦微出血等更為相關(guān)[10-11]。較高的血清Hcy水平可能與腦小血管病相關(guān)卒中類型更為相關(guān)。由此，本研究提出假說與腦小血管病機(jī)制更為相關(guān)的dSSSI可能較動脈粥樣硬化機(jī)制的pSSSI表現(xiàn)出更高的血清Hcy水平。

1 資料與方法

1．1研究資料本研究所有數(shù)據(jù)均來自于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的關(guān)于缺血性卒中的前瞻性登記數(shù)據(jù)庫，選取數(shù)據(jù)庫中2015-01-01—2019-12-31滿足以下所有標(biāo)準(zhǔn)的急性缺血性卒中患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)發(fā)病年齡均≥18歲；(2)從發(fā)病到入院時(shí)間在72 h內(nèi)；(3)從發(fā)病到完成頭顱磁共振時(shí)間均在72 h內(nèi)；頭顱磁共振序列包括T1加權(quán)成像(T1-weighted imaging，T1WI)、T2加權(quán)成像(T2-weighted imaging，T2WI)、DWI、表觀彌散系數(shù)(apparent dispersion coefficient，ADC)、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(fluid-attenuated inversion recover，F(xiàn)LAIR)，且最大軸面直徑≤20 mm；(4)所有患者均完成血管評估，包括磁共振血管成像(magnetic resonance angiography，MRA)或CT血管成像(CT angiography，CTA)，均不伴同側(cè)大腦中動脈狹窄或閉塞；(5)病灶在DWI序列上位于大腦中動脈(middle cerebral artery，MCA)豆紋動脈供血區(qū)，表現(xiàn)為孤立性高信號，ADC序列上為低信號。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有潛在或確定的心源性栓塞來源，如心房顫動、近期心肌梗死、擴(kuò)張性心肌病、瓣膜性心臟病、卵圓孔未閉或感染性心內(nèi)膜炎；(2)同側(cè)頸動脈狹窄≥50%的患者；(3)未檢測血清Hcy者；(4)發(fā)病前服用葉酸或維生素B12的患者；(5)合并惡性腫瘤、血液病等可能存在高凝狀態(tài)的系統(tǒng)疾病患者；(6)入院時(shí)無明顯神經(jīng)功能缺損癥狀；(7)未獲知情同意者。本研究中所有患者已簽署知情同意書，并獲得鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會通過。

研究共篩選急性缺血性卒中患者3 247例，最終符合條件的SSSI患者共437例，其中男259例，女178例，年齡(58.55±11.99)歲。274例(62.7%)患者有高血壓史，83例(19%)有糖尿病史，147例(33.6%)患者吸煙，98例(22.4%)患者飲酒，50例(11.4%)有冠心病史，78例(17.8%)有高脂血癥病史，76例(17.4%)患者有既往卒中病史。在195例(44.6%)患者中觀察到中度至重度WMHs。入院時(shí)NIHSS評分中位數(shù)(四分位間距)為2分(1分，4分)。437例患者中pSSSI患者99例(22.65%)，dSSSI患者338例(77.35%)。

1．2研究方法

1．2．1 基線資料收集：所有患者基線信息均由經(jīng)過統(tǒng)一集中培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師使用統(tǒng)一的病例報(bào)告表進(jìn)行記錄，并于入院當(dāng)日完善資料收集。于入院次日清晨空腹抽取靜脈血進(jìn)行常規(guī)血液學(xué)指標(biāo)檢測?；€資料記錄的主要指標(biāo)有：性別、年齡、既往史(卒中史、糖尿病史、冠心病史、高脂血癥史、高血壓史、吸煙、飲酒史)，入院時(shí)的收縮壓和舒張壓，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health stroke scale，NIHSS)評分。

1．2．2 血液分析：空腹血樣在含有EDTA的真空管中采集，隔夜禁食至少8 h，并在1 h內(nèi)離心，保存在-20 ℃以下，直到分析為止。用熒光極化免疫分析儀測定同型半胱氨酸水平。

1．2．3 影像學(xué)檢查：所有患者入院72 h內(nèi)行3.0T頭顱磁共振檢查，磁共振相關(guān)參數(shù)如下：層厚為5 mm，層距為1.5 mm，軸位共21層，視野為240 mm，重復(fù)時(shí)間 6 000 ms，回波時(shí)間設(shè)定在最小值，矩陣值為160×160，b值為0和1 000 s/mm2。使用重復(fù)時(shí)間比率為8 400/155 ms，反轉(zhuǎn)時(shí)間為2 100 ms，矩陣為256×256的快速自旋回波序列得到液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)圖像。MRA相關(guān)參數(shù)如下：反轉(zhuǎn)角為20度，矩陣值320×224，視野是220 mm。Willis環(huán)采用三維MRA技術(shù)亮血法中的時(shí)間飛躍法，從各個(gè)方向重組并旋轉(zhuǎn)觀察，以對血管進(jìn)行綜合，其中回波時(shí)間25 ms和回波時(shí)間2 ms。

1．2．4 病變評估：評估本研究使用既往報(bào)道的標(biāo)準(zhǔn)軸面影像模板[12](圖1)，該模板上的豆紋動脈區(qū)包含6個(gè)標(biāo)準(zhǔn)層面，第1層代表基底節(jié)區(qū)最低的部分，也是距離MCA穿支開口最近的層面，第6層為穿支動脈最遠(yuǎn)端的部分。DWI序列上累及第1層或第2層定義為pSSSI，累及第3層～第6層中任意一層定義為dSSSI(圖2)。

圖1 MRI 彌散加權(quán)成像上的6層連續(xù)軸位標(biāo)準(zhǔn)層面，病灶累及層面從第1層開始，共累及全6層Figure 1 Six serial axial slices on DWI，ranging from slice 1 at the proximal origin of LSA to slice 6 at the distal part

圖2 A：pSSSI，病灶累及層面數(shù)從第2層至第5層，共累及4層；B：dSSSI，病灶累及層面數(shù)從第4層至第6層，共累及3層Figure 2 A：pSSSI without PAD，lesions was visible on slice 2 to slice 5；the total number of slices involved were four layers．B：dSSSI without PAD，the lesion was visible on the distal slices；the total number of slices involved were three layers

腦白質(zhì)高信號(white matter hyperintensities，WMHs)依據(jù)T2FLAIR序列應(yīng)用Fazekas評分法進(jìn)行評定[13]，將腦室旁和深部白質(zhì)病變分別評分，并將兩部分的分?jǐn)?shù)相加計(jì)算總分(0～6分)。腦室旁高信號評分：0分：無病變；1分：帽狀或鉛筆樣薄層病變；2分：病變呈光滑的暈圈；3分：不規(guī)則的腦室旁高信號延伸到深部白質(zhì)。深部白質(zhì)高信號評分：0分：無病變；1分：點(diǎn)狀病變；2分：病變開始融合；3分：病變大面積融合?？偡帧?分定義為重度WMHs。梗死部位及WMHs的分級由兩名不知情的臨床醫(yī)生評定。

2 結(jié)果

單因素分析顯示，相較pSSSI患者，dSSSI患者血清Hcy水平更高，同時(shí)合并中重度WMHs的比例更高，而基線NIHSS評分、HDL水平及合并冠心病的比例更低(均P<0.05)(表1)。多因素回歸分析顯示，在校正混雜因素后，dSSSI與血清Hcy水平獨(dú)立相關(guān)，與Hcy處于最低四分位區(qū)間的患者相比，第二區(qū)間的患者影像表現(xiàn)為dSSSI的OR值為1.530(0.822，2.848)，第三區(qū)間為2.066(1.077，3.962)，最高四分位數(shù)區(qū)間為2.815(1.406，5.637)(表2)。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)相較pSSSI患者，dSSSI患者血清Hcy水平更高，同時(shí)合并更高比率的重度WMHs，更低的NIHSS評分、HDL水平及更低比率的冠心病。在調(diào)整混雜因素后，血清Hcy水平仍與dSSSI獨(dú)立相關(guān)。

大量研究顯示Hcy與大血管病變或小血管病變所致的卒中類型都相關(guān)，但與小血管病的征象更加突出。FENG等[11]研究發(fā)現(xiàn)Hcy水平和小血管病的相關(guān)性強(qiáng)于大血管病。HASSAN 等[14]研究發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥是SVD(包括腦白質(zhì)疏松和孤立性腔隙性腦梗死)的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。GAO等[15]研究發(fā)現(xiàn)Hcy與腦白質(zhì)病變的嚴(yán)重程度有關(guān)，腦白質(zhì)病變越重，Hcy水平越高。FAN等[16]發(fā)現(xiàn)血清Hcy在急性腔隙性梗死患者中水平更高，可能是急性腔隙性梗死的一個(gè)預(yù)測指標(biāo)。PIAO等[17]關(guān)于Hcy和腦小血管病(CSVD)關(guān)系的Meta分析顯示，Hcy在CSVD患者中明顯升高，并且可能是CSVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CAO等[18]研究進(jìn)一步證實(shí)了高同型半胱氨酸血證是腔隙性腦梗死和重度WMHs的危險(xiǎn)因素，并且WMHs越嚴(yán)重，Hcy水平越高，這與GAO的研究結(jié)果相一致。本研究在SSSI人群中進(jìn)一步證實(shí)了血清Hcy水平與腦小血管病的相關(guān)性。

表1 pSSS和dSSSI患者間臨床資料的比較 [n(%)]

表2 血清Hcy水平與dSSSI患者間多因素Logistic回歸分析

既往研究顯示亞甲基四氫葉酸還原酶(MTFHR)基因(C677T)會影響Hcy水平，該基因在缺血性腦白質(zhì)疏松患者中明顯過度表達(dá)，而在孤立性腔隙性腦梗死患者中則不明顯[14]。本研究中dSSSI患者血清Hcy水平的升高不受腦白質(zhì)高信號的影響。另有研究發(fā)現(xiàn)在腔隙性腦梗死患者中，Hcy水平較高的患者其炎癥因子(如hs-CRP)水平也普遍較高，進(jìn)而引發(fā)血管平滑肌細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。同型半胱氨酸對腦小血管的作用途徑可能還包括[19-21]：(1)氧化應(yīng)激的增加，使內(nèi)皮屏障受損，血管壁的通透性增加；(2)誘導(dǎo)膠原合成、促進(jìn)彈力纖維降解及血管平滑肌異常增殖，導(dǎo)致血管壁結(jié)構(gòu)硬化；(3)抑制內(nèi)皮細(xì)胞H2S的合成、降低NO生物利用度，上調(diào)內(nèi)皮素表達(dá)及受體水平，導(dǎo)致血管舒縮功能障礙。

本研究的結(jié)果可能為臨床工作帶來一些啟示。dSSSI與血清Hcy的密切相關(guān)性提示對于dSSSI患者，可能需要更多關(guān)注其血清Hcy水平以及是否應(yīng)該給予積極的降Hcy治療，盡管降Hcy治療在腦血管病的二級預(yù)防中尚未獲得確鑿的證據(jù)。美國心臟協(xié)會指南同樣認(rèn)為，Hcy是卒中的危險(xiǎn)因素之一，通過降低Hcy以預(yù)防卒中有效性尚未得到很好的證實(shí)[22]。但在經(jīng)典的VITATOPS研究的亞組分析結(jié)果也顯示降Hcy治療只對小動脈閉塞型卒中顯示了有效性[23]，而從本研究結(jié)果分析，這些有效性是否來自于更單純的dSSSI型患者尚不得而知，未來需要大樣本的臨床研究去進(jìn)一步證實(shí)。

研究仍具有一定的局限性：(1)發(fā)病機(jī)制的結(jié)論是通過血清Hcy水平的間接證明，無尸檢證明；(2)本研究是小樣本、單中心研究，今后需進(jìn)行多中心的擴(kuò)大樣本量的研究；(3)未能實(shí)現(xiàn)對影響Hcy水平的其他因素，如葉酸、維生素B12水平的控制。但排除了在發(fā)病前服用葉酸或維生素B12的患者。