帶肌蒂顱腦修復(fù)成形術(shù)聯(lián)合NGF經(jīng)鼻腦靶向治療顱腦損傷臨床觀察

高玉帥 步星耀 閆兆月 孫 勇 禹金良 盛致遠(yuǎn)

鄭州大學(xué)人民醫(yī)院 河南省人民醫(yī)院，河南 鄭州 450003

手術(shù)技術(shù)和適應(yīng)證、藥物、神經(jīng)修復(fù)及個體化綜合靶向治療等治療手段的優(yōu)化進(jìn)展是提高顱腦損傷的臨床療效的重要保障[1-2]。而去骨瓣減壓手術(shù)作為治療急重危顱腦損傷(traumatic brain injury，TBI)的重要方式之一，有效降低病死率改善患者臨床癥狀及預(yù)后，但約50%的患者在去骨瓣減壓術(shù)后不可避免出現(xiàn)顱骨缺損綜合征，即環(huán)鉆綜合征(syndrome of the trephined，ST)。ST是去骨瓣減壓術(shù)后出現(xiàn)一種獨(dú)特的現(xiàn)象，最初由Grant和Norcross在1939年描述患者在去骨瓣減壓術(shù)后數(shù)周或者數(shù)月后會出現(xiàn)頭痛、眩暈、注意力不集中、記憶減退、情緒變化和對側(cè)運(yùn)動性癱瘓等臨床癥狀[3]。目前針對去骨瓣減壓術(shù)后顱腦損傷的患者普遍采用顱骨修補(bǔ)手術(shù)治療，該手術(shù)方式重建顱骨外形，避免對腦組織的直接壓迫作用，但無法有效的遏制神經(jīng)細(xì)胞的進(jìn)一步凋亡，并對腦損傷后的功能修復(fù)作用十分有限[4-5]。而帶肌蒂顱腦修復(fù)成形手術(shù)更好的保護(hù)了顱骨缺損處穩(wěn)定的組織結(jié)構(gòu)及增生的血管，有效改善缺損側(cè)的腦血流灌注及代謝，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)；聯(lián)合神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)通過經(jīng)鼻腔滴注透過血腦屏障行腦靶向神經(jīng)營養(yǎng)修復(fù)，改善神經(jīng)細(xì)胞的代謝，維持受損神經(jīng)元存活能力，促進(jìn)神經(jīng)軸突的再生，使神經(jīng)功能得到進(jìn)一步改善[6]。本研究探討帶肌蒂顱腦修復(fù)成形術(shù)聯(lián)合NGF經(jīng)鼻腦靶向治療顱腦損傷的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1．1一般資料2016-12—2019-06鄭州大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)外科診治的顱腦損傷去骨瓣減壓術(shù)后患者116例。其中男79例，女37例；年齡16～65(42.87±12.19)歲；顱骨缺損面積7 cm×9 cm～15 cm×16 cm；雙側(cè)缺損18例，單側(cè)缺損98例；顱腦損傷原因：腦外傷78例，腦出血23例，腦梗死15例；顱腦修復(fù)手術(shù)距去骨瓣減壓手術(shù)時間2～18(4.88±3.30)個月。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)顱骨缺損范圍>7 cm×9 cm；(2)格拉斯哥昏迷評分(Glasgow comma scale，GCS)≥6分；(3)手術(shù)中采用統(tǒng)一材質(zhì)(鈦網(wǎng))修復(fù)體。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)灌注造影劑過敏者；(2)年齡<16歲或>65歲；(3)合并腦腫瘤、腦動脈瘤、動靜脈瘺等影響腦血管循環(huán)的疾??；(4)合并心、肺、肝、腎等臟器功能障礙者。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬對治療方案均知情同意。

1．2方法

1．2．1 帶肌蒂顱腦修復(fù)成形術(shù)：全身麻醉，氣管插管后，常規(guī)消毒鋪巾，沿原去骨瓣減壓手術(shù)瘢痕切開，自帽狀腱膜下分離頭皮與肌層，保護(hù)硬膜的完整性，保持肌肉及其筋膜與顱內(nèi)已建立的組織結(jié)構(gòu)完整性，進(jìn)一步擴(kuò)大顯露顱骨缺損邊緣，依據(jù)骨窗大小、肌肉及其筋膜厚薄、顱內(nèi)壓水平等建立適宜的肌肉及筋膜蒂窗，保障已建立的血液供應(yīng)和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。同時將修整、塑形后的帶肌蒂窗的顱腦三維成形修復(fù)體按形態(tài)和功能需求進(jìn)行再加工，保證其穩(wěn)定性、貼合性，周邊用鈦釘固定，窗中心的肌筋膜、已形成的假膜及硬腦膜懸吊于鈦網(wǎng)，皮下放置引流管。見圖1。

圖1 手術(shù)前后三維重建CT圖像及模型示意圖 A：術(shù)前CT三維重建；B：術(shù)后CT三維重建，黑色箭頭為顱腦修復(fù)材料肌蒂窗Figure 1 Three-dimensional reconstruction of CT images and models before and after surgery：A：pre-operative CT three-dimensional reconstruction；B：post-operative CT three-dimensional reconstruction，black arrow is the muscle pedicle window for craniocerebral repair material

1．2．2 神經(jīng)生長因子經(jīng)鼻腦靶向治療：觀察組于術(shù)后第1天起給予注射用鼠神經(jīng)生長因子(商品名為恩經(jīng)復(fù)，未名生物醫(yī)藥有限公司)18 μg溶解于2 mL滅菌注射用水，后經(jīng)鼻勻速緩慢滴入，1次/d，持續(xù)4周。

1．2．3 寶石CT灌注檢查方法：采用美國GE公司寶石能譜CT(Discovery CT750 HD)進(jìn)行檢查。分別于治療前2～4 d和治療后14～16 d行CT掃描。掃描選擇以基底節(jié)層面為中心，矩陣512×512，灌注范圍25 cm×25 cm，層厚5 mm，灌注管電壓固定80 kV，由肘正中靜脈團(tuán)注造影劑歐乃派克，造影劑用量根據(jù)0.7 mL/kg 計(jì)算，注射速率5 mL/s，造影劑注射后延遲5 s開始掃描。后將灌注數(shù)據(jù)傳輸至后處理工作站，使用CT perfusion ADW軟件進(jìn)行分析，獲取腦血容量(cerebral blood volume，CBV)、腦血流量(cerebral blood flow，CBF)、平均通過時間(mean transit time，MTT) 和到達(dá)峰值時間(time to peak，TTP) 等灌注參數(shù)圖。選定雙側(cè)腦皮質(zhì)區(qū)，基底節(jié)區(qū)和丘腦相關(guān)區(qū)為感興趣區(qū)域，分別記錄治療前后相關(guān)區(qū)域腦組織的CBF、CBV、MTT 和TTP值。見圖2。

注：A～C：治療前CT灌注參數(shù)；D～F：治療后CT灌注參數(shù)圖2 治療前后寶石CT腦血流灌注圖像Figure 2 Perfusion images of gem CT brain blood flow before and after treatment

2 結(jié)果

2．1顱骨缺損患者治療前后寶石CT腦灌注結(jié)果治療前缺損側(cè)腦皮質(zhì)區(qū)CBF、CBV明顯低于對側(cè)，MTT、TTP則高于對側(cè)(P<0.05)，表明治療前缺損側(cè)腦組織存在腦血流灌注障礙；治療后缺損側(cè)皮質(zhì)區(qū)CBF值較治療前顯著增高(t=9.030，P<0.001)，治療后CBV也有明顯增高(P<0.01)，表明帶肌蒂顱腦修復(fù)成形手術(shù)治療有效改善缺損側(cè)腦血流循環(huán)；治療后MTT與TTP雖較治療前有所下降，相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療前后兩側(cè)基底節(jié)區(qū)和丘腦區(qū)的CTP指標(biāo)雖有所增加，但相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1、表2。

表1 顱骨缺損患者治療前寶石CT腦灌注結(jié)果

表2 顱骨缺損患者治療后寶石CT腦灌注結(jié)果

2．22組治療前后FIM評分和GOS評分比較治療前2組神經(jīng)功能獨(dú)立性評分(function independent measure，F(xiàn)IM)、格拉斯哥預(yù)后評分(Glasgow outcome score，GOS)相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對照組治療后FIM評分、GOS評分較前增加(P<0.05)，觀察組治療后FIM評分、GOS評分高于對照組(P<0.01)。見表3。

表3 2組治療前后FIM評分和GOS評分比較 (分，

3 討論

目前研究表明去骨瓣減壓手術(shù)繼發(fā)顱腦損傷的原因主要考慮以下五個方面[7-11]：(1)直接壓迫作用：大氣壓力、增生的瘢痕組織及其他外力作用均可通過骨窗直接壓迫腦組織，持續(xù)的壓迫作用引起繼發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；(2)腦血流循環(huán)障礙：腦組織的移位效應(yīng)，腦微血管受到壓迫或牽拉，血流速度減慢，血流量降低，改變了腦組織的耗氧量和血糖代謝率；(3)腦脊液循環(huán)障礙：大氣壓力及站立位時的重力作用，使腦組織向下移位，致靜脈回流受阻和蛛網(wǎng)膜顆粒吸收障礙，進(jìn)而產(chǎn)生顱內(nèi)壓及腦生理功能的調(diào)節(jié)失衡；(4)腦血管儲備降低：在生理或病理刺激作用下，腦血管通過小動脈和毛細(xì)血管平滑肌的代償性擴(kuò)張或收縮來維持腦血流的正常，當(dāng)腦血流灌注壓持續(xù)下降超出代償能力時，腦血管儲備開始減少，導(dǎo)致腦血容量不足，腦組織出現(xiàn)缺血、代謝減低，引起顱腦損傷；(5)機(jī)械性外力的直接打擊對腦組織造成原發(fā)性損傷，加重神經(jīng)功能損傷。

由于去骨瓣減壓手術(shù)對解剖層次的損傷破壞，術(shù)后頭皮、肌肉、硬腦膜，甚至軟腦膜、蛛網(wǎng)膜等組織易形成致密的復(fù)合結(jié)構(gòu)，而常規(guī)顱骨修補(bǔ)手術(shù)難以完整分離組織復(fù)合體，造成肌肉組織、硬腦膜甚至腦組織的損傷；特別是去骨瓣減壓手術(shù)中如未嚴(yán)密修補(bǔ)硬腦膜，術(shù)后顳肌直接與部分腦組織接觸，術(shù)后側(cè)支循環(huán)建立，顳肌的血供直接參與腦組織血液循環(huán)，二次修補(bǔ)手術(shù)時需將穩(wěn)定組織結(jié)構(gòu)重新解剖分離，局部形成的組織生態(tài)環(huán)境及血液循環(huán)系統(tǒng)遭到破壞，導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧甚至引起短期神經(jīng)功能缺損加重等癥狀[12-14]。本研究采用帶肌蒂顱骨成形顱腦修復(fù)手術(shù)，帶肌蒂窗的顱腦三維成形修復(fù)體的輪廓弧度是將顱骨缺損區(qū)內(nèi)組織復(fù)合體的分布情況考慮在內(nèi)的，以保證顱骨和腦的共同修復(fù)和保護(hù)，并兼顧患者雙側(cè)顱腦的對稱與美觀。該手術(shù)方式與傳統(tǒng)剝離顳肌和硬膜形成的假膜的方法相比，具有手術(shù)操作簡單化，組織損傷減小，手術(shù)時間縮短，術(shù)中出血量減少等優(yōu)點(diǎn)。不僅恢復(fù)了原有的顱腔解剖結(jié)構(gòu)，解除大氣壓力直接壓迫，松解了術(shù)區(qū)大腦皮質(zhì)、硬腦膜、骨窗緣及皮瓣之間形成的瘢痕粘連，減少腦表面血管的牽拉與擠壓，避免了腦皮質(zhì)血管長期處于的扭曲-伸直狀態(tài)，更重要的是保護(hù)了原術(shù)區(qū)形成帶肌蒂組織結(jié)構(gòu)及增生的血管，有效的改善腦血流灌注，維持顱內(nèi)壓等內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，有效促進(jìn)腦功能恢復(fù)[15-16]。

神經(jīng)生長因子(NGF)經(jīng)鼻腦靶向治療可有效促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。NGF屬于蛋白與肽類物質(zhì)，是神經(jīng)系統(tǒng)的生物活性分子，它在神經(jīng)細(xì)胞的生長、發(fā)育、成熟、分化中發(fā)揮著重要作用，可提高神經(jīng)細(xì)胞對葡萄糖的攝取和利用，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)線粒體磷酸化，改善神經(jīng)細(xì)胞能量代謝，糾正細(xì)胞能量代謝失衡的狀態(tài)[17-18]。但正常情況下98%的NGF難以通過血腦屏障，因?yàn)檠X屏障是血管的精細(xì)網(wǎng)絡(luò)，有大量內(nèi)皮細(xì)胞緊密堆積，將大腦和循環(huán)系統(tǒng)分開。目前研究表明NGF經(jīng)鼻靶向給藥后可在大腦中檢測到NGF藥物濃度，腦脊液中藥物濃度尚不能確定，經(jīng)鼻腔腦靶向給藥能夠使藥物經(jīng)鼻黏膜通過嗅神經(jīng)、三叉神經(jīng)途徑在短時間內(nèi)直接越過血腦屏障到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，該給藥方式具有良好的靶向性，避免了藥物的全身吸收及肝、腎清除作用，并且經(jīng)鼻給藥還具有吸收迅速、起效快、無創(chuàng)傷、使用便捷等優(yōu)點(diǎn)[19-20]。藥物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)后能進(jìn)一步促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞及軸突的生長，維持受損中樞神經(jīng)細(xì)胞的存活能力，對神經(jīng)細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用[21]。本研究中對照組治療后神經(jīng)功能較治療前改善，但觀察組治療后神經(jīng)功能的恢復(fù)明顯優(yōu)于對照組，說明神經(jīng)生長因子能有效的促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，改善患者的預(yù)后。