191例住院非瓣膜性心房顫動患者利伐沙班應(yīng)用情況調(diào)查與分析Δ

謝 誠，呂玲燕，杭永付，朱建國#

(1.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 蘇州 215006； 2.江陰市人民醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 江陰 214400)

利伐沙班主要用于預(yù)防擇期膝髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者和具有1種或多種危險因素的非瓣膜性心房顫動(non-valvular atrial fibrillation，NVAF)患者靜脈血栓栓塞性事件的發(fā)生及降低深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)患者復(fù)發(fā)和肺栓塞的風(fēng)險[1-3]。ROCKET-AF研究結(jié)果顯示，在降低NVAF患者卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)全身栓塞事件的發(fā)生風(fēng)險方面，利伐沙班不劣于甚至優(yōu)于華法林，且具有更好的安全性[4]。隨后的PIONEER AF-PCI研究結(jié)果顯示，對于合并急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)和接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的NVAF患者，在與抗血小板聯(lián)合抗拴治療時，利伐沙班的出血風(fēng)險明顯低于華法林，且療效無顯著性差異[5]。鑒于利伐沙班具有起效迅速、療效可預(yù)測、無須常規(guī)凝血監(jiān)測和調(diào)整劑量等優(yōu)勢，目前無論是使用患者數(shù)還是藥品消耗金額占比均明顯高于其他新型口服抗凝血藥(new oral anticoagulant，NOAC)[6-7]。本研究對蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院(以下簡稱“我院”)心血管內(nèi)科住院NVAF患者利伐沙班的使用情況進行統(tǒng)計分析，以期為合理使用該藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)，調(diào)取2018年8月至2019年12月入住我院心血管內(nèi)科使用利伐沙班的NVAF患者。

1.2 方法

查看患者電子病歷，采集下列信息：(1)基本情況，包括性別、年齡、體重及臨床診斷等；(2)利伐沙班使用情況，包括用法與用量、聯(lián)合用藥以及與其他抗凝血藥之間的轉(zhuǎn)換等；(3)實驗室檢查情況，包括肝腎功能、血小板及凝血常規(guī)檢查等；(4)臨床療效；(5)藥品不良反應(yīng)/事件。

1.3 評價標(biāo)準

結(jié)合利伐沙班藥品說明書、《利伐沙班臨床應(yīng)用中國專家建議——非瓣膜病心房顫動卒中預(yù)防分冊》[8]和《心房顫動：目前的認識和治療的建議-2018》[1]，對患者住院期間利伐沙班的臨床應(yīng)用進行合理性評價。(1)適應(yīng)證：CHA2DS2-VASc評分≥1分的男性或≥2分的女性，且無抗凝禁忌證。(2)禁忌證：活動性出血；中重度肝損傷(Child-Pugh分級為B、C級)；肌酐清除率(CrCl)<15 ml/min；血小板計數(shù)<20×109/L。(3)用法與用量：①常規(guī)為20 mg，1日1次，對于高齡(≥75歲)、低體重(≤50 kg)、CrCl<50 ml/min及HAS-BLED評分≥3分的患者可酌情調(diào)整為15 mg，1日1次；②與阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)聯(lián)合應(yīng)用時應(yīng)給予2.5 mg，1日2次，與阿司匹林或氯吡格雷單藥抗血小板治療(single antiplatelet therapy，SAPT)聯(lián)合應(yīng)用時應(yīng)給予15 mg，1日1次。(4)與其他抗凝血藥之間的轉(zhuǎn)換：①從維生素K拮抗劑(vitamin K antagonist，VKA)轉(zhuǎn)換為利伐沙班時，應(yīng)先停用VKA，當(dāng)國際標(biāo)準化比值(INR)≤3.0時開始利伐沙班治療；②從利伐沙班轉(zhuǎn)換為VKA時，應(yīng)先聯(lián)合應(yīng)用VKA和利伐沙班，直至INR≥2.0時停用利伐沙班；③從非口服抗凝血藥轉(zhuǎn)換為利伐沙班時，應(yīng)在下一次預(yù)定給藥時停用非口服抗凝血藥，并于0～2 h前開始服用利伐沙班；④從利伐沙班轉(zhuǎn)換為非口服抗凝血藥時，應(yīng)在利伐沙班下一次預(yù)定給藥時給予首劑非口服抗凝血藥。(5)臨床療效：住院期間未發(fā)生血栓栓塞性事件為有效，反之即為無效。(6)藥品不良反應(yīng)/事件：包括出血、胃腸道反應(yīng)等癥狀和血小板計數(shù)、凝血功能及肝腎功能等指標(biāo)異常。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

2018年8月至2019年12月我院心血管內(nèi)科共有191例住院NVAF患者使用了利伐沙班，其中15例(占7.85%)合并穩(wěn)定型冠心病(stable coronary artery disease，SCAD)，34例(占17.80%)合并ACS/PCI；男性患者109例(占57.07%)，女性患者82例(占42.93%)；年齡32～96歲，平均(70.83±11.16)歲，其中>75歲的患者61例(占31.94%)；體重32.5～113 kg，平均(67.14±13.32) kg，其中≤50 kg的患者8例(占4.19%)；CrCl 17.2～179.79 ml/min，平均(69.34±29.23) ml/min，其中<50 ml/min的患者24例(占12.57%)。

2.2 利伐沙班使用情況

2.2.1 適應(yīng)證與禁忌證：191例患者中，177例(占92.67%)存在抗凝治療適應(yīng)證，其中CHA2DS2-VASc評分≥1分的男性患者和≥2分的女性患者分別為98例(51.31%)和79例(41.36%)；12例(占6.28%)存在禁忌證，均為中重度肝損傷。

2.2.2 用法、用量與聯(lián)合用藥：191例患者中，給藥劑量不足的有93例(占48.69%)，主要表現(xiàn)為利伐沙班的日劑量<15 mg；給藥劑量過大的有9例(占4.71%)，主要表現(xiàn)為合并ACS/PCI患者在DAPT的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用利伐沙班的日劑量>5 mg；給藥頻次不合理的有13例(占6.81%)，主要表現(xiàn)為聯(lián)合SAPT時利伐沙班1日2次給藥和聯(lián)合DAPT時利伐沙班1日1次給藥，見表1。

表1 191例NVAF患者利伐沙班的用法、用量與聯(lián)合用藥情況Tab 1 Usage, dosage and drug combination of rivaroxaban in 191 patients with non-valvular atrial fibrillation

2.2.3 與其他抗凝血藥之間的轉(zhuǎn)換：91例(占總病例數(shù)的47.64%)存在利伐沙班與其他抗凝血藥之間的轉(zhuǎn)換，其中，從華法林轉(zhuǎn)換為利伐沙班的有6例(占6.59%)，轉(zhuǎn)換均合理；從利伐沙班轉(zhuǎn)換為非口服抗凝血藥的有1例(占1.10%)，轉(zhuǎn)換合理；從非口服抗凝血藥轉(zhuǎn)換為利伐沙班的有84例(占92.31%)，20例(占21.98%)轉(zhuǎn)換不合理，其中16例(17.58%)表現(xiàn)為超過下一次預(yù)定給藥時間后才開始使用利伐沙班，另4例(占4.40%)為同時使用非口服抗凝血藥和利伐沙班。

2.3 臨床療效評價與藥品不良反應(yīng)/事件

所有患者在住院期間均未發(fā)生血栓栓塞性事件、出血、胃腸道反應(yīng)和血小板計數(shù)、凝血功能及肝腎功能等指標(biāo)異常。

3 討論

NVAF是卒中的獨立危險因素，規(guī)范的抗凝治療包括華法林和NOAC，可明顯改善NVAF患者的預(yù)后[9]。雖然近期發(fā)表的薈萃分析結(jié)果顯示，不同的NOAC在預(yù)防血栓栓塞和出血事件的發(fā)生率方面有所差異，但一致表明NOAC優(yōu)于華法林[10-12]。2019年，美國心臟病協(xié)會、美國心臟病學(xué)會和美國心律學(xué)會發(fā)布的《2019心房顫動患者管理指南》[13]也明確指出，與華法林相比，服用NOAC的NVAF患者發(fā)生卒中或系統(tǒng)性栓塞的聯(lián)合終點至少是非劣效的；當(dāng)與出血風(fēng)險相結(jié)合時，NOAC則被推薦作為一線治療方案。

利伐沙班為全球首個口服的直接Ⅹa因子抑制劑，也是現(xiàn)階段我國獲批臨床適應(yīng)證最多的NOAC。對于不同的適應(yīng)證和特殊人群，利伐沙班的用法、用量存在較大差異。目前，國內(nèi)針對利伐沙班臨床應(yīng)用調(diào)查與分析的文獻報道仍較少[14-17]。杜曉明等[17]報道，該院利伐沙班的不合理使用率為27.14%，以“劑量不足”和“療程不足”為主要原因，其中“劑量不足”多發(fā)生于治療DVT和預(yù)防NVAF發(fā)生腦卒中的患者中，而“療程不足”則多發(fā)生于骨科和惡性腫瘤術(shù)后預(yù)防靜脈血栓栓塞性疾病的患者中。本研究結(jié)果顯示，針對NVAF患者的所有利伐沙班不合理用藥中，以給藥劑量不足最為常見(占48.69%)，可能與患者平均年齡約70歲故臨床擔(dān)心出血風(fēng)險增加有關(guān)。

GARFIELD研究結(jié)果顯示，我國NVAF患者中，合并冠心病患者所占比例為32.4%，其中合并ACS患者所占比例為13.4%[18]。對于上述患者，其不良事件的發(fā)生風(fēng)險將較單一疾病患者顯著增加，尤其是當(dāng)合并ACS時，其住院期間死亡率將升高5倍。由于NVAF和冠心病的血栓形成機制不同，故上述患者的抗栓治療方案也更為復(fù)雜。ATLAS ACS-TIMI 46研究中，3 491例新近發(fā)生ACS的患者被隨機分為對照組和不同劑量(5～20 mg/d)利伐沙班組，利伐沙班的每一劑量分為1日1次和1日2次給藥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利伐沙班2.5 mg，1日2次組患者的死亡、心肌梗死和腦卒中的復(fù)合終點顯著減少，出血風(fēng)險最低[19]。ATLAS ACS 2-TIMI 51研究中，15 526例近期發(fā)生ACS的患者被隨機分為對照組，利伐沙班2.5 mg，1日2次組和利伐沙班5 mg，1日2次組，結(jié)果同樣顯示，利伐沙班2.5 mg，1日2次組患者有著更低的死亡率和出血發(fā)生率，且提供了更好的受益風(fēng)險比[20]?；诖?，隨后的PIONEER AF-PCI研究奠定了目前NVAF合并ACS和PCI患者的抗栓治療方案[5]。本研究結(jié)果顯示，NVAF合并ACS/PCI患者的用藥方案存在的問題較多，主要表現(xiàn)為聯(lián)合SAPT時利伐沙班劑量不足且1日2次給藥和聯(lián)合DAPT時利伐沙班劑量過大且1日1次給藥。

綜上所述，我院心血管內(nèi)科住院NVAF患者利伐沙班的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀與相關(guān)要求仍存在一定差距，以給藥劑量不足最為常見，而合并冠心病患者的不合理用藥情況更為復(fù)雜。造成上述現(xiàn)象的原因可能是由于利伐沙班不同臨床適應(yīng)證的給藥方案各不相同且其存在多種規(guī)格；同時，使用利伐沙班的患者年齡普遍偏高，而部分臨床醫(yī)師的用藥經(jīng)驗又相對較少。基于此，藥師應(yīng)及時掌握和更新該類患者的抗栓藥物治療方案，同時加強與醫(yī)師的溝通，參與患者的治療藥物管理，進一步規(guī)范利伐沙班的臨床應(yīng)用。