舒血寧注射液致藥品不良反應(yīng)/藥品不良事件文獻分析

連林濤，董百惠

(1.煙臺市中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)保科，山東 煙臺 264013； 2.煙臺市中醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)部，山東 煙臺264013)

舒血寧注射液為銀杏葉經(jīng)加工制成的滅菌水溶液，能擴張血管，改善微循環(huán)，用于缺血性心腦血管疾病，是臨床常用的中藥注射劑。本研究通過檢索、收集及梳理20年來國內(nèi)有關(guān)舒血寧注射液引發(fā)藥品不良反應(yīng)/藥品不良事件(adverse drug reaction/adverse drug event，ADR/ADE)的文獻，旨在了解舒血寧注射液發(fā)生安全問題的原因和特點，從而提出針對性的防范措施，為合理用藥提供建議和參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)和維普期刊服務(wù)平臺等數(shù)據(jù)庫。檢索時間范圍為1999年2月至2019年2月。全文檢索詞包括“舒血寧+致”“舒血寧+例”“舒血寧+不良反應(yīng)”“舒血寧+過敏”“舒血寧+中毒”“舒血寧+引起”和“舒血寧+誘發(fā)”。納入標(biāo)準(zhǔn)：舒血寧注射液致ADR/ADE的個案報道，內(nèi)容應(yīng)包括患者基本信息、用藥信息、ADR/ADE的臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸等。排除標(biāo)準(zhǔn)：舒血寧注射液的ADR/ADE匯總分析與文獻綜述；轉(zhuǎn)載或重復(fù)的案例；動物實驗研究。

1.2 文獻整理與分析

對收集的文獻資料進行整理，統(tǒng)計發(fā)生ADR/ADE患者的基本信息、用藥原因、給藥途徑、用法與用量、不良反應(yīng)發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸以及聯(lián)合用藥等，然后加以匯總分析。

1.3 ADR/ADE關(guān)聯(lián)性評價方法

根據(jù)國家ADR監(jiān)測中心所采用的因果關(guān)系評定方法對收集到的ADR/ADE進行關(guān)聯(lián)性評價，具體評價原則為：合理的時間關(guān)系；已知藥物的ADR類型；撤藥后可以改善；再次給藥重復(fù)出現(xiàn)；反應(yīng)可有另外解釋[1]。

2 結(jié)果

共收集到舒血寧注射液的安全性相關(guān)文獻224篇，按篩選標(biāo)準(zhǔn)排除174篇，最終納入ADR/ADE個案報道50篇，涉及患者74例。

2.1 患者性別、年齡分布

74例使用舒血寧注射液發(fā)生ADR/ADE的患者中，男性33例(占44.59%)，女性41例(占55.41%)，男女之比為1∶1.24；年齡23～86歲，平均56.76歲，其中≤60歲患者所占比例較高(47例，占63.51%)，見表1。

表1 不同年齡段使用舒血寧注射液發(fā)生ADR/ADE患者的 性別分布Tab 1 Distribution of gender and age of patients with ADR/ADE induced by Shuxuening injection

2.2 患者的過敏史

74例舒血寧注射液致ADR/ADE中，標(biāo)明有過敏史的患者共8例(占10.81%)，其中4例有青霉素過敏史[2-5]，1例對紅霉素和磺胺類藥物過敏[6]，1例對雙黃連注射液和復(fù)方對乙酰氨基酚片過敏[7]，1例對頭孢菌素類注射劑和苯海拉明過敏[8]，1例有藥物過敏史但具體藥物不詳[9]；標(biāo)明無過敏史的患者共40例(占54.05%)；過敏史不詳?shù)幕颊哂?6例(35.14%)。

2.3 患者的用藥原因

74例舒血寧注射液致ADR/ADE全部標(biāo)明用藥原因，使用舒血寧注射液的用藥原因約14種，主要為冠心病，腦梗死、腦梗死后遺癥，頭暈，腦血管供血不足以及耳鳴、耳聾等，見表2。

2.4 給藥途徑、用法與用量

74例舒血寧注射液致ADR/ADE中，73例為靜脈滴注給藥，1例為靜脈泵入給藥[10]；劑量方面，20 ml/d有52例，18 ml/d有1例，16 ml/d有2例，15 ml/d有9例，14 ml/d有

表2 使用舒血寧注射液發(fā)生ADR/ADE患者的用藥原因分布Tab 2 Distribution of causes of ADR/ADE induced by Shuxuening injection

2例，10 ml/d有5例，4 ml/d有1例，不詳2例；溶劑選擇方面，選擇5%葡萄糖注射液250 ml的有41例，選擇5%葡萄糖注射液但用量不詳?shù)挠?例[11]，選擇0.9%氯化鈉注射液250 ml的有25例，選擇0.9%氯化鈉注射液500 ml的有2例，選擇0.9%氯化鈉注射液40 ml的有1例，溶劑不詳且溶劑用量不詳?shù)挠?例；滴注速度方面，不詳45例，20滴/min有1例，30～40滴/min有15例，50滴/min有11例，60滴/min有1例；靜脈泵入給藥為舒血寧注射液10 ml+0.9%氯化鈉注射液40 ml，以40 ml/h的速度泵入。

2.5 ADR/ADE發(fā)生時間

舒血寧注射液致ADR/ADE多發(fā)生在開始給藥后30 min內(nèi)(46例，占62.16%)，見表3；其中1例發(fā)生在輸液過程中，具體時間不詳[12]。

表3 舒血寧注射液致ADR/ADE的發(fā)生時間分布Tab 3 Distribution of time of ADR/ADE induced by Shuxuening injection

2.6 ADR/ADE的表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸

74例舒血寧注射液致ADR/ADE共累及器官和(或)系統(tǒng)157例次，以呼吸系統(tǒng)損害、全身性損害、皮膚及其附件損害為主，其中典型的臨床表現(xiàn)為皮疹(12例次)、過敏性休克(11例次)，見表4。73例患者經(jīng)停藥、抗過敏等對癥治療后，不良反應(yīng)癥狀均好轉(zhuǎn)或治愈；1例患者意識喪失，轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護室，愈后情況不詳[13]。

2.7 聯(lián)合用藥

74例舒血寧注射液致ADR/ADE中，標(biāo)明聯(lián)合用藥的共18例(占24.32%)。與舒血寧注射液聯(lián)合應(yīng)用的藥品包括：

表4 舒血寧注射液致ADR/ADE累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 4 ADR/ADE involved organs and/or system and clinical manifestations induced by Shuxuening injection

甲鈷胺注射液(1例)[4]；注射用前列地爾(4例)[6]；天麻素(1例)[8]；黃芪注射液(1例)[14]；胰島素注射液(1例)[15]；肝水解肽注射液(1例)[16]；地塞米松磷酸鈉注射液、注射用更昔洛韋0.25 g、丙戊酸鈉緩釋片0.5 g和維生素K1(1例)[17]；口服抗高血壓藥(4例)[18]；注射用二丁酰環(huán)磷腺苷鈣(1例)；注射用肌氨肽苷(粉末劑)(1例)；甲鈷胺注射液、維生素B1、復(fù)方丹參注射液、胞二磷膽堿注射液和胰島素(1例)；注射用頭孢吡肟、注射用谷氨酸諾氟沙星、茶堿緩釋片和鹽酸氨溴索葡萄糖注射液(1例)。

2.8 ADR/ADE關(guān)聯(lián)性評價

74例舒血寧注射液致ADR/ADE中，關(guān)聯(lián)性明確的共70例，見表5。

表5 74例舒血寧注射液致ADR/ADE的關(guān)聯(lián)性評價Tab 5 Correlation evaluation of 74 cases of ADR/ADE induced by Shuxuening injection

3 討論

舒血寧注射液致ADR/ADE的原因分析與防范思考如下。

3.1 患者方面

對74例舒血寧注射液致ADR/ADE報道進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)以過敏反應(yīng)最為常見。過敏反應(yīng)是與藥物藥理作用無關(guān)的特殊反應(yīng)，反應(yīng)的發(fā)生難以預(yù)測，與藥物特性和特異體質(zhì)有關(guān)，而與用藥劑量、患者年齡等無關(guān)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，發(fā)生ADR/ADE的患者中，≤60歲患者所占比例>60%，無隨年齡增加不良反應(yīng)病例數(shù)增多的表現(xiàn)，佐證了過敏反應(yīng)是舒血寧注射液的主要不良反應(yīng)。有藥物過敏史的患者8例，僅占10.81%，說明即使在無過敏史的患者中舒血寧注射液所致過敏反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險仍然較大。因此，在臨床診療過程中，除了注意詢問患者用藥史和過敏史外，更要注意加強觀察與監(jiān)測，減少不良反應(yīng)給患者帶來的危害。

3.2 用藥方面

3.2.1 用藥原因：本研究中，舒血寧注射液主要用于冠心病、腦梗死、腦梗死后遺癥、頭暈及腦血管供血不足等，基本符合藥品說明書中的功能主治；鑒于銀杏葉提取物注射液的藥品說明書適應(yīng)證中提到了用于改善耳部血流及神經(jīng)障礙，可認(rèn)為舒血寧注射液用于耳鳴耳聾、眩暈為合理用藥[19]；但是，舒血寧注射液用于外傷[20]和鏡下血尿、慢性胃炎[12]等則超出適應(yīng)證范圍。其藥品說明書中的功能主治“擴張血管，改善微循環(huán)”是從西醫(yī)角度闡釋，加之成分的復(fù)雜性，導(dǎo)致對舒血寧注射液的功能有了寬泛的理解，因而將其用于多種病癥。中藥注射劑是臨床使用中藥飲片的延伸，但是其中藥屬性是決然不變的，其使用必然離不開中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)，離不開辨證論治。有學(xué)者指出，病證結(jié)合是中西醫(yī)結(jié)合臨床診療和研究的重要模式[21]。因此，舒血寧注射液的臨床使用應(yīng)兼顧辨病與辨證相結(jié)合的模式。

3.2.2 用法、用量：舒血寧注射液藥品說明書中靜脈滴注的用法、用量為1日20 ml，用5%葡萄糖注射液250或500 ml稀釋后使用。本研究中，有37.84%的案例以0.9%氯化鈉注射液作為溶劑，究竟是否合理，目前仍有爭論。王燦等[22]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液時，舒血寧注射液的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為2.62%、5.60%，兩者之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。另有學(xué)者對舒血寧注射液分別用5%葡萄糖注射液和0.9%氯化鈉注射液作為溶劑進行實驗室研究，并對臨床使用0.9%氯化鈉注射液作為溶劑的病例進行回顧性分析，實驗研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然用0.9%氯化鈉注射液作為溶劑，溶液中的不溶性微粒數(shù)有所增加，但增幅不大，pH、不溶性微粒測定值均符合規(guī)定；臨床病例回顧性分析結(jié)果顯示，患者在用藥過程中均未發(fā)現(xiàn)異常及不良反應(yīng)[23]。糖尿病患者、糖代謝異常人群及中老年人等糖尿病高危人群使用舒血寧注射液時，可以考慮以0.9%氯化鈉注射液作為溶劑。本研究中，12例患者用藥時滴注速度>40滴/min，其中11例均發(fā)生過敏反應(yīng)(3例為過敏性休克)。故使用舒血寧注射液時滴注速度要慢，一般控制在15～30滴/min。分析發(fā)現(xiàn)，62.16%的安全事件在輸液30 min內(nèi)發(fā)生，并且在用藥后仍有發(fā)生安全事件的可能性，甚至在用藥9～11 d后仍有可能發(fā)生[3，5]。因此，在輸液過程中應(yīng)加強監(jiān)護，在輸液后亦不可大意，患者身邊應(yīng)有人陪護，確保用藥安全。

3.2.3 聯(lián)合用藥：24.32%的案例報道了舒血寧注射液與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，無混合給藥案例，但有未沖管聯(lián)合應(yīng)用的案例，或不同的給藥途徑用藥。藥品說明書中提到舒血寧注射液應(yīng)單獨使用，禁忌與其他藥品混合配伍使用；如確需要聯(lián)合應(yīng)用其他藥品時，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮與本品的間隔時間、輸液容器的清洗及藥物相互作用的問題。有學(xué)者也進行了相關(guān)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)舒血寧注射液單獨使用與聯(lián)合用藥情況下不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)[22]。鑒于中藥注射劑成分復(fù)雜、不良反應(yīng)多發(fā)的特點，建議盡量減少聯(lián)合用藥。

3.3 藥物方面

舒血寧注射液為銀杏葉提取物，其成分比較復(fù)雜，主要成分為黃酮類化合物和白果總內(nèi)酯，還有其他如蛋白質(zhì)、多肽、酚酸類、色素、樹脂及揮發(fā)油等致敏成分，易激發(fā)人體的抗原抗體免疫反應(yīng)，引起血管擴張、通透性增加，平滑肌痙攣和腺體分泌增加，發(fā)生胃腸道反應(yīng)、皮膚過敏、呼吸道反應(yīng)甚至過敏性休克等速發(fā)性過敏反應(yīng)[24]。舒血寧注射液屬于理血劑類中藥注射劑，2017年國家ADR監(jiān)測報告中，理血劑類中藥注射劑的ADR報告數(shù)占所有中藥注射劑ADR報告數(shù)的48.3%。因此，臨床用藥應(yīng)謹(jǐn)慎，在適應(yīng)證范圍內(nèi)使用，避免濫用。此外，在臨床使用過程中，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)積極、及時上報安全事件，并使上報信息盡量全面，如患者的藥物及食物過敏史、滴注速度等，加強藥品監(jiān)測工作，也能為國家重新修訂藥品說明書提供數(shù)據(jù)支持。