亞太地區(qū)經(jīng)導(dǎo)管瓣膜置換術(shù)治療瓣膜性心臟病的經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)進(jìn)展

鄭曉宇

(南寧市第一人民醫(yī)院，廣西南寧市 530021)

【提要】 隨著經(jīng)導(dǎo)管瓣膜置換術(shù)用于瓣膜性心臟病技術(shù)的迅速發(fā)展，其適用領(lǐng)域也在不斷擴(kuò)大，經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣、二尖瓣、三尖瓣置換技術(shù)在西方國(guó)家已經(jīng)取得巨大進(jìn)展，但在亞洲國(guó)家經(jīng)導(dǎo)管瓣膜置換術(shù)的進(jìn)展卻非常緩慢，適用領(lǐng)域也較窄，僅限于經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)。這主要與涉及的設(shè)備價(jià)格昂貴、需要經(jīng)過(guò)專門培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員以及缺乏專門的心臟團(tuán)隊(duì)有關(guān)。此外，由于亞洲人群的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)特征，例如較小的主動(dòng)脈和外周血管大小，二尖瓣、主動(dòng)脈瓣病變率高，狹窄的主動(dòng)脈瓣小葉的高鈣負(fù)荷，冠狀動(dòng)脈口狹窄和風(fēng)濕性心臟病的患病率高等，這些原因可能引起人們對(duì)經(jīng)導(dǎo)管瓣膜置換術(shù)可行性、手術(shù)并發(fā)癥、植入瓣膜的耐用性和長(zhǎng)期預(yù)后的擔(dān)憂。亞太地區(qū)的醫(yī)療界和制造商都在致力于解決這一尚未滿足的臨床需求。

目前，美國(guó)每年行經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣膜置換術(shù)(transcatheter aortic valve replacement，TAVR)者已超過(guò)24 000例[1-2]，在歐美國(guó)家經(jīng)導(dǎo)管瓣膜置換術(shù)用于治療瓣膜性心臟病(valvular heart disease，VHD)的適用領(lǐng)域正在不斷擴(kuò)大，接受TAVR的患者持續(xù)增長(zhǎng)，TAVR已成為一種廣泛使用的標(biāo)準(zhǔn)化手術(shù)。雖然經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)和置換技術(shù)呈發(fā)展趨勢(shì)，但經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣修復(fù)或置換仍處于初步階段[3]。早期臨床經(jīng)驗(yàn)報(bào)告了TAVR的有效性和安全性，并有望獲得初步的臨床結(jié)果[4]。這些治療方式為老年人和高風(fēng)險(xiǎn)患者提供了治療機(jī)會(huì)。但在亞洲，這種治療的應(yīng)用進(jìn)展一直很緩慢，原因可能是設(shè)備成本高、需要進(jìn)行專門的培訓(xùn)、缺少專門的心臟手術(shù)團(tuán)隊(duì)和機(jī)構(gòu)。此外還應(yīng)考慮亞洲人群解剖學(xué)上主動(dòng)脈和外周血管口徑較小、二尖瓣和主動(dòng)脈瓣患病率高、狹窄主動(dòng)脈瓣鈣化發(fā)生率高、冠狀動(dòng)脈口狹窄和風(fēng)濕性心臟病發(fā)生率高等特點(diǎn)。近年來(lái)由于醫(yī)療保健的改善，亞洲人口的預(yù)期壽命增加，心血管疾病發(fā)病率也有所提高[5-7]。在這種情況下，亞太地區(qū)采取了不同的應(yīng)對(duì)策略，日本、新加坡和韓國(guó)等地正在逐步接受歐美國(guó)家開(kāi)發(fā)的瓣膜系統(tǒng)，中國(guó)則更傾向于自主設(shè)計(jì)和研發(fā)適用于亞洲患者特殊解剖結(jié)構(gòu)的TAVR設(shè)備。本文對(duì)目前可用于經(jīng)導(dǎo)管瓣膜介入治療的瓣膜系統(tǒng)概況，以及亞太地區(qū)的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行綜述，旨在深入了解亞太地區(qū)經(jīng)導(dǎo)管瓣膜置換術(shù)治療瓣膜性心臟病的技術(shù)現(xiàn)狀，尤其關(guān)注針對(duì)亞太人群設(shè)計(jì)或制造的新型瓣膜設(shè)備及技術(shù)發(fā)展。

1 VHD的流行病學(xué)特征

在過(guò)去的幾十年中，風(fēng)濕性VHD的發(fā)病率一直在穩(wěn)步下降，而缺血性和退行性心血管疾病的發(fā)病率正急劇增加[8]。但是，風(fēng)濕性VHD仍然很普遍，其引起的特殊病理學(xué)改變及鈣化的瓣葉給TAVR帶來(lái)了一定的困難。已有研究報(bào)道了對(duì)風(fēng)濕性VHD患者實(shí)施TAVR的可行性依據(jù)[9]。此外，歐美國(guó)家設(shè)計(jì)的瓣膜仍無(wú)法解決風(fēng)濕性VHD引起嚴(yán)重的主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全，而在這方面中國(guó)專門就此開(kāi)發(fā)出的瓣膜系統(tǒng)顯示出令人滿意的效果[10]。

2 亞洲人種的人體解剖學(xué)特征

研究發(fā)現(xiàn)，與歐美國(guó)家人種相比較，亞洲人種的平均體表面積比歐美國(guó)家人種小，亞洲人的動(dòng)脈平均直徑比歐美人小1～2 mm，股總動(dòng)脈平均直徑也小0.5～1 mm[11]。在國(guó)際亞洲TAVR注冊(cè)中心的數(shù)據(jù)證實(shí)了亞洲人更適合較小的體表面積、較小的瓣環(huán)尺寸和較低的冠狀動(dòng)脈開(kāi)口的人工瓣膜[12-14]。還有研究[15]發(fā)現(xiàn)中國(guó)人二葉式主動(dòng)脈瓣(bicuspid aortic valve，BAV)的患病率極高(47.5%)，且具有更大的主動(dòng)脈夾角，瓣膜鈣化發(fā)生率較高。如果直接引用歐美國(guó)家的瓣膜系統(tǒng)可能會(huì)增加并發(fā)癥，因此設(shè)計(jì)適合本地人群的瓣膜系統(tǒng)非常重要。而日本人群中的主動(dòng)脈竇管交界處的尺寸更小，冠狀動(dòng)脈口位置也更低[13]，這可能會(huì)增加TAVR期間冠狀動(dòng)脈阻塞的風(fēng)險(xiǎn)。這些亞洲人群的特殊解剖學(xué)特征也給人工瓣膜系統(tǒng)的研發(fā)設(shè)計(jì)帶來(lái)了特殊的要求。

3 亞太地區(qū)經(jīng)導(dǎo)管瓣膜介入治療的現(xiàn)狀

隨著心血管疾病死亡率的降低，退化性瓣膜疾病的發(fā)病率正急劇增加[5，7-8]。中國(guó)進(jìn)行了約1 000例TAVR病例(0.7例/百萬(wàn)居民)，日本進(jìn)行了5 000例TAVR病例(40例/百萬(wàn)居民)，新加坡、韓國(guó)為10～16例/百萬(wàn)居民[16]。目前在亞洲約有257個(gè)心臟中心施行TAVR[16]，大多數(shù)都是設(shè)有心臟外科手術(shù)的大型醫(yī)院。定期召開(kāi)國(guó)際學(xué)術(shù)交流會(huì)議和專門的教育培訓(xùn)項(xiàng)目對(duì)導(dǎo)管瓣膜介入的發(fā)展起著重要的推動(dòng)作用[16]。

4 經(jīng)導(dǎo)管瓣膜介入治療的亞太地區(qū)經(jīng)驗(yàn)

目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)出5種中國(guó)產(chǎn)和1種印度產(chǎn)經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣膜(VenusA、J-Valve、VitaFlow、Venibri、TaurusOne和MyVal)。有兩種瓣膜(二尖瓣環(huán)扎環(huán)導(dǎo)管系統(tǒng)和AccuFit)應(yīng)用于二尖瓣修補(bǔ)或更換，僅有1種瓣膜可用于經(jīng)導(dǎo)管肺動(dòng)脈瓣置換(Venus P)。

4.1 經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù) 2009年新加坡進(jìn)行了亞洲首例經(jīng)股動(dòng)脈植入主動(dòng)脈球囊擴(kuò)張，成功治療了一名患有嚴(yán)重癥狀性的主動(dòng)脈瓣狹窄(aortic valve stenosis，AS)且具有高手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的77歲男性患者[17]。1年后進(jìn)行了亞洲首例經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)，成功治療了1例有嚴(yán)重AS和周圍動(dòng)脈疾病的79歲婦女，并且在術(shù)后3個(gè)月的隨訪中該患者獲得了明顯臨床改善和令人滿意的血流動(dòng)力學(xué)結(jié)果[18]。目前亞太地區(qū)約有257家機(jī)構(gòu)開(kāi)展TAVR，其中日本約有137家機(jī)構(gòu)開(kāi)展TAVR。

4.1.1 VenusA 自2010年TAVR技術(shù)進(jìn)入中國(guó)以來(lái)，國(guó)產(chǎn)經(jīng)導(dǎo)管心臟瓣膜及相關(guān)器械的發(fā)展愈發(fā)成熟并不斷創(chuàng)新。杭州啟明醫(yī)療器械有限公司研發(fā)的 VenusA-Valve于2017年4月獲中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，標(biāo)志著我國(guó)心臟瓣膜病介入治療進(jìn)入新時(shí)代。目前，我國(guó)80余家心臟中心已經(jīng)常規(guī)開(kāi)展TAVR治療主動(dòng)脈瓣疾病患者，其中絕大多數(shù)手術(shù)使用VenusA-Valve。全國(guó)已成功植入1 000余例VenusA-Valve，效果良好。在BAV高發(fā)的中國(guó)，行TAVR患者使用國(guó)產(chǎn)瓣膜VenusA-Valve可提供更多的治療機(jī)會(huì)與選擇[19]。有報(bào)道[20]在101例接受了VenusA-Valve植入的患者中，裝置成功率為84.2%，30 d和2年的死亡率分別為5.3%和10.8%；30 d心肌梗死、中風(fēng)、血管并發(fā)癥和起搏器植入率分別為2.5%、1.3%、6.2%和18.8%。一項(xiàng)針對(duì)54例患者的單中心觀察性研究比較了VenusA-Valve與CoreValve的成功率，分別為85.2%和81.5%[21]，兩組的主要圍術(shù)期并發(fā)癥均相似，起搏器植入率在ValveA組中較低(7.4%vs. 30.7%；P=0.03)。一項(xiàng)研究[22]比較了TAVR中238例植入VenusA-Valve與134例植入進(jìn)口瓣膜(CoreValve 43例、Lotus 33例、SAPIEN XT 21例、SAPIEN 37例)治療重度AS患者的術(shù)中操作、術(shù)后臨床結(jié)果及血流動(dòng)力學(xué)變化情況等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)成功植入瓣膜后，兩組患者的血流動(dòng)力學(xué)均明顯改善，最大跨瓣流速中位數(shù)(四分位數(shù)間距)分別為2.30(0.60)、2.50(0.62)m/s，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003)，術(shù)后30 d及1年兩組間全因死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(30 d：5.9%vs. 1.9%，P=0.086；1 年：8.4%vs. 5.8%，P=0.307)。患者術(shù)后癥狀均有所緩解，手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率低，生活質(zhì)量大幅度改善。因此，VenusA-Valve用于TAVR治療重度AS患者是可行、安全、有效的，其在BAV高發(fā)的中國(guó)患者行TAVR時(shí)有良好的表現(xiàn)。

4.1.2 Venibri瓣膜 Venibri瓣膜[23](中國(guó)杭州啟明醫(yī)療器械有限公司)是采用預(yù)裝載“干膜”技術(shù)的經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣膜。該瓣膜采用獨(dú)特的“干膜”處理技術(shù)使瓣葉更薄、更牢固，輸送系統(tǒng)為18F；而且該“干膜”處理工藝實(shí)現(xiàn)了瓣膜可預(yù)裝至輸送系統(tǒng)內(nèi)出廠，隨時(shí)可用，無(wú)需術(shù)前安裝，縮短了手術(shù)時(shí)間。截至2017年，全球已完成17例(印度5例、中國(guó)7例、阿根廷5例)。Venibri瓣膜的臨床研究結(jié)果顯示，手術(shù)成功率達(dá)到100%(n=17)，術(shù)后30 d和1年的死亡率分別為5.88%(n=1)和17.65%(n=3)，起搏器植入率11.76%(n=2)，輕度瓣周漏發(fā)生率5.88%(n=1)，血管并發(fā)癥發(fā)生率5.88%(n=1)，血液透析率5.88%，卒中發(fā)生率為0。另外，第二代產(chǎn)品Venibri II在保留預(yù)裝載和干膜技術(shù)的特點(diǎn)上，采用了新型的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，目前處于研究階段。

4.1.3 J-Valve J-Valve(蘇州成杰醫(yī)療科技公司)是目前唯一獲得中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)治療主動(dòng)脈瓣膜反流與狹窄雙適應(yīng)證的人工心臟瓣膜。J-Valve擁有主動(dòng)脈竇定位件設(shè)計(jì)，定位快捷精準(zhǔn)，鎳鈦合金支架搭載天然豬主動(dòng)脈瓣瓣膜，增加其耐久性。目前在中國(guó)臨床應(yīng)用J-Valve的心臟中心超過(guò)90家，并且還在持續(xù)增加，目前臨床累計(jì)已植入800余例，并成功應(yīng)用于低冠脈開(kāi)口、嚴(yán)重狹窄、BAV、瓷化主動(dòng)脈、橫位心等難度較高的病例中。該瓣膜在主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全患者中應(yīng)用，術(shù)后低鈣負(fù)荷、三尖瓣解剖結(jié)構(gòu)良好，短期隨訪和1年隨訪預(yù)后均良好[24]。進(jìn)一步的研究表明，J-Valve同樣適用于嚴(yán)重的AS患者。但是，也有報(bào)道在AS中應(yīng)用J-Valve失敗率和不良反應(yīng)發(fā)生率較高[10，25]。相比而言，J-Valve植入術(shù)后30 d死亡率和一年全因死亡率均為4.8%，而安裝永久起搏器率為2.3%～4.8%[10，24-25]。最近，有文獻(xiàn)報(bào)道了1例低位冠狀動(dòng)脈口成功植入J-Valve的手術(shù)病例，這表明這類患者具有使用J-Valve的潛在適應(yīng)證[26]。

4.1.4 VitaFlow VitaFlow為經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣膜系統(tǒng)(上海微創(chuàng)心通醫(yī)療科技有限公司)，是一種自膨脹式支架，由牛心包瓣葉和滌綸樹(shù)脂內(nèi)外裙邊組成。其低密度、大孔格設(shè)計(jì)使冠脈阻塞的風(fēng)險(xiǎn)降低，且能夠?yàn)楣跔顒?dòng)脈的通過(guò)留有充足的備用空間，保證了瓣膜釋放過(guò)程中的同軸性，內(nèi)外裙設(shè)計(jì)可有效降低術(shù)后瓣周漏發(fā)生，密封效果更佳。第二代可定位VitaFlow II主動(dòng)脈瓣膜可回收系統(tǒng)將在一項(xiàng)歐洲試驗(yàn)計(jì)劃中招募150名來(lái)自8個(gè)國(guó)家/地區(qū)的患者進(jìn)行進(jìn)一步研究，其具有精準(zhǔn)釋放、容易操控等特點(diǎn)，針對(duì)中國(guó)老年患者股動(dòng)脈較細(xì)的特點(diǎn)，設(shè)置內(nèi)聯(lián)導(dǎo)管鞘，實(shí)現(xiàn)一體化穿刺功能，可減少動(dòng)脈創(chuàng)口，小規(guī)模瓣膜適應(yīng)16F小型輸送外徑。

4.1.5 TaurusOne TaurusOne(蘇州沛嘉醫(yī)療科技有限公司)瓣膜是一款牛心包瓣膜，是采用外裙邊設(shè)計(jì)的用于TAVR的瓣膜，可以有效預(yù)防瓣周漏。TaurusOne與北京阜外醫(yī)院、四川大學(xué)華西醫(yī)院、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬二院等6家中心開(kāi)展多中心確認(rèn)性臨床試驗(yàn)，并已完成該項(xiàng)研究，預(yù)計(jì)于2020年獲證并推向市場(chǎng)。

4.1.6 MyVal MyVal(印度醫(yī)療技術(shù)制造商梅里爾生命科學(xué)公司)是可膨脹的球囊，采用混合蜂窩設(shè)計(jì)。

4.2 經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣介入

4.2.1 經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù) MitraClip目前已在亞太地區(qū)使用，但手術(shù)數(shù)量明顯少于歐美國(guó)家。MitraClip亞太注冊(cè)中心回顧性分析了2011～2014年在澳大利亞、中國(guó)、印度尼西亞、馬來(lái)西亞和新加坡的8個(gè)中心使用MitraClip治療的患者數(shù)據(jù)[27]，成功率為 93.7%，功能性和退化性二尖瓣關(guān)閉不全的急性手術(shù)成功率分別高達(dá)95.5%和92.0%，30 d死亡率分別為4.5%和6.7%[28]。這些結(jié)果證實(shí)了MitraClip在亞太地區(qū)人群中的可行性和安全性。在日本，一項(xiàng)前瞻性中心AVJ-514應(yīng)用試驗(yàn)在2017年獲得了MitraClip的使用批準(zhǔn)[29]。在這項(xiàng)研究中，功能性(46.7%)或變性(53.3%)≥3 MR的30例患者中，手術(shù)成功率為86.7%，術(shù)后30 d的隨訪中未觀察到重大不良事件，僅10%的患者經(jīng)歷了嚴(yán)重的出血并發(fā)癥。中國(guó)臺(tái)灣的一項(xiàng)研究[30]報(bào)告了與文獻(xiàn)[29]相似的結(jié)果。 二尖瓣環(huán)扎帶導(dǎo)管系統(tǒng)已在動(dòng)物中進(jìn)行了帶環(huán)環(huán)狀環(huán)扎導(dǎo)管系統(tǒng)的植入手術(shù)和臨床前測(cè)試[31]，潛在的安全問(wèn)題包括三尖瓣和傳導(dǎo)系統(tǒng)損傷、心肌糜爛、冠狀竇穿孔、心包積液和冠狀動(dòng)脈閉塞等[32]。ValveClamp(上海捍宇醫(yī)療科技有限公司)是用于治療二尖瓣關(guān)閉不全的邊緣對(duì)邊緣修復(fù)系統(tǒng)，可經(jīng)心尖或外周動(dòng)脈途徑引入，經(jīng)驗(yàn)僅限于臨床前和動(dòng)物植入研究。

4.2.2 經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換 在亞洲，關(guān)于經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換術(shù)的數(shù)據(jù)非常少。AccuFit(中國(guó)中醫(yī)藥科技公司，天津)是一種自我擴(kuò)展的經(jīng)心尖型二尖瓣假體[33]，目前僅限于動(dòng)物研究和模型研究。迄今為止，歐美國(guó)家的二尖瓣置換系統(tǒng)尚未在亞洲地區(qū)使用。

4.3 經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣介入 在亞太地區(qū)，經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣介入治療尚處于初期探索階段。2018年報(bào)道了亞洲首例植入MitraClip治療一位復(fù)發(fā)性右心衰竭的80歲男性病例，該患者心肌梗死，曾經(jīng)歷冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)并安裝永久起搏器，超聲心動(dòng)圖顯示右心室擴(kuò)張，收縮功能受損(三尖瓣環(huán)平面收縮偏移10 mm)、三尖瓣環(huán)擴(kuò)張(中隔外側(cè)直徑4 cm)和功能性三尖瓣關(guān)閉不全，植入MitraClip后1個(gè)月的隨訪中，該患者心功能有所改善[34]。據(jù)報(bào)道，既往MitraClip主要在歐美白人中使用，右心結(jié)構(gòu)因種族不同而存在種族差異[35]，上述病例顯示了MitraClip在中國(guó)患者中適用的潛在可行性、安全性和有效性。關(guān)于經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣置換手術(shù)，在最近一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中評(píng)估了假體(Lux-Valve)，但尚未發(fā)布臨床數(shù)據(jù)。

4.4 經(jīng)導(dǎo)管肺動(dòng)脈瓣介入 VenusP(中國(guó)杭州啟明醫(yī)療器械有限公司)是一種新型的經(jīng)導(dǎo)管自擴(kuò)張式肺動(dòng)脈瓣系統(tǒng)，目前已有研究報(bào)道了在亞洲人群中使用VenusP的初步臨床經(jīng)驗(yàn)[36]：5例右心室流出道術(shù)后慢性重度肺反流患者經(jīng)導(dǎo)管靜脈VenusP瓣膜植入術(shù)，并對(duì)法洛四聯(lián)癥進(jìn)行流出道修補(bǔ)。在這些病例中，患者心功能較術(shù)前有所改善，并且術(shù)后3個(gè)月通過(guò)超聲心動(dòng)圖隨訪評(píng)估了3例患者的右心室容量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有患者的右心室容量均已恢復(fù)正常。VenusP經(jīng)導(dǎo)管肺動(dòng)脈瓣膜是一種自膨脹式瓣膜裝置，其兩側(cè)為喇叭口設(shè)計(jì)，使手術(shù)過(guò)程無(wú)需預(yù)先置入支架固定。適用瓣環(huán)內(nèi)徑為16～32 mm，可為因手術(shù)引發(fā)慢性嚴(yán)重肺動(dòng)脈瓣反流患者的右心室流出道提供出色的肺動(dòng)脈瓣功能，尤其適用于肺動(dòng)脈瓣及右室流出道反流的患者。

隨著亞洲人口預(yù)期壽命的延長(zhǎng)和社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況的改善，亞太地區(qū)經(jīng)導(dǎo)管瓣膜介入治療的適用領(lǐng)域正在逐步擴(kuò)大。但由于亞洲人群的特殊解剖學(xué)特征，也給人工瓣膜系統(tǒng)的設(shè)計(jì)提出了特殊的要求，設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)針對(duì)本地人群的瓣膜系統(tǒng)非常重要，可以推動(dòng)TAVR在亞太地區(qū)的廣泛使用，使更多患者受益。