內(nèi)鏡治療早期食管癌的研究進展▲

張瑜紅

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，廣西南寧市 530021)

【提要】 食管癌是一種死亡率高的疾病，早期發(fā)現(xiàn)食管異常(癌前病變和早期癌變)可以提高患者的生存率。隨著內(nèi)鏡診療技術(shù)的迅速發(fā)展，早癌的檢出率明顯提高，內(nèi)鏡治療的領(lǐng)域也在不斷增加。與傳統(tǒng)手術(shù)相比，內(nèi)鏡治療早期食管癌更安全、微創(chuàng)，但內(nèi)鏡治療的適應(yīng)證、手術(shù)方式、并發(fā)癥等情況是治療成功的關(guān)鍵。本文就消化內(nèi)鏡治療早期食管癌的術(shù)前評估、治療方法、治療效果、術(shù)中術(shù)后出現(xiàn)的問題及處理方法作一綜述。

據(jù)國家癌癥中心2019年最新公布的癌癥報告顯示，中國2015年新發(fā)食管癌病例24.6萬，死亡病例18.8萬，其發(fā)病率和死亡率分別位列全部惡性腫瘤的第六位和第四位，約占全球的一半。早期食管癌是指腫瘤細(xì)胞局限于食管黏膜層或黏膜下層，不伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[1-3]。目前，對于早期食管癌常用的治療方法有外科手術(shù)治療、放射治療、內(nèi)鏡下治療等。近年來，消化內(nèi)鏡技術(shù)發(fā)展迅速，消化道早癌的檢出率顯著提高，內(nèi)鏡下治療早期食管癌顯示出其微創(chuàng)、安全等優(yōu)勢，其治療效果不亞于外科手術(shù)[4]。本文就消化內(nèi)鏡治療早期食管癌的術(shù)前評估、治療方法、治療效果、術(shù)中術(shù)后出現(xiàn)的問題及處理方法進行綜述。

1 術(shù)前評估

早癌患者往往缺乏臨床癥狀，常常因為非特異性的消化道癥狀或者體檢行胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)，而白光內(nèi)鏡作為目前各級醫(yī)院使用最為廣泛的內(nèi)鏡，是篩查早癌的基礎(chǔ)。早癌在白光內(nèi)鏡下可表現(xiàn)為：(1)黏膜發(fā)紅；(2)糜爛灶；(3)斑塊；(4)結(jié)節(jié)；(5)黏膜粗糙；(6)局部黏膜上皮增厚；(7)黏膜凹陷。但是僅僅通過這些鏡下表現(xiàn)還難以準(zhǔn)確判斷病變，且容易漏診、誤診，因此往往需要加用色素內(nèi)鏡及放大內(nèi)鏡進一步觀察以提高診斷率。目前常用的染色材料有碘液、靛胭脂、亞甲藍等。碘液對非角化鱗狀上皮中的糖原有親和力，正常食管鱗狀細(xì)胞富含糖原，遇碘液著色反應(yīng)呈深棕色，而癌細(xì)胞對碘液的吸收降低，染色后呈現(xiàn)出淡染或不染，以此區(qū)別食管腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞[5]。在高危人群和低危人群中，與傳統(tǒng)內(nèi)鏡相比，碘染色內(nèi)鏡在有食管癥狀(反流癥狀、吞咽困難和咽喉堵塞感)患者早期鱗狀上皮異型增生和鱗狀細(xì)胞癌的檢出率均明顯提高[6]。甲苯胺藍為基本的吸收染料，能染色細(xì)胞核，癌細(xì)胞由于有絲分裂活性增強和核/細(xì)胞質(zhì)比率增加，通過染色可以識別惡性細(xì)胞，因此對Barrett食管患者中癌變的診斷靈敏度提高[7]。染色內(nèi)鏡技術(shù)已成為篩選消化道癌前病變和淺表病變的有力工具，有助于更好地界定病變邊緣，以及發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)白光內(nèi)鏡未能觀察到的病變。染色內(nèi)鏡檢查雖具有優(yōu)勢，然而這種技術(shù)的操作更復(fù)雜和耗時。除了染色內(nèi)鏡，目前臨床上常用的還有超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasound,EUS)、窄帶成像技術(shù)(narrow band imaging，NBI)、放大內(nèi)鏡聯(lián)合窄帶成像技術(shù)(magnifying endoscopy narrow band imaging，ME-NBI)、智能電子分光技術(shù)(flexible spectral imaging color enhancement，F(xiàn)ICE)以及藍激光成像技術(shù)(blue laser imaging，BLI)、共聚焦激光顯微內(nèi)鏡(confocal laser endomicroscopy，CLE)等。EUS用于判斷腫瘤浸潤深度，被認(rèn)為能提高臨床分期的靈敏度和特異度，其診斷早期食管鱗癌的準(zhǔn)確率高達85.2%[8]。但EUS在早期食管癌中的分期準(zhǔn)確性較低，尤其是腺癌[9]。頻率為7.5～12 MHz的超聲檢查可以觀察到食管壁的五層，以確定腫瘤浸潤的程度：淺黏膜(高回聲)、深黏膜(低回聲)、黏膜下層(高回聲)、固有肌層(低回聲)和外膜(高回聲)。20 MHz的高頻微型探針可以進一步區(qū)分固有層(在淺表黏膜和肌層黏膜之間)和固有肌層的內(nèi)環(huán)和外縱肌，其中黏膜肌層的辨認(rèn)難度較高，表現(xiàn)為固有肌層與腫瘤病灶同為低回聲表現(xiàn)，有時難以區(qū)分壞死組織、炎性反應(yīng)區(qū)域與浸潤腫瘤組織[10-11]。NBI的基本原理是藍色(415 nm)和綠色(540 nm)光通過示波器頂端的窄帶濾光片選擇性地發(fā)射到組織，藍光和綠光都被血紅蛋白吸收，綠光則在較淺的層面反射，并優(yōu)先顯示淺表的毛細(xì)血管網(wǎng)，而藍光穿透較深的層面，能夠顯示淺表的血管系統(tǒng)，可清晰顯示淺表黏膜結(jié)構(gòu)和血管結(jié)構(gòu)[12-13]。NBI基于黏膜血管分支理論，其診斷早期食管癌的準(zhǔn)確率、靈敏度、特異度分別為83.1%(49/59)、91.3%(21/23)、77.8%(28/36)[14]。ME-NBI判斷淺表性鱗癌浸潤深度的準(zhǔn)確率大于90%，在區(qū)分上皮層/黏膜固有層、黏膜肌層/淺表黏膜下層和深部浸潤性淺表性鱗癌中的靈敏度和準(zhǔn)確率均顯著高于EUS[15-16]。FICE系統(tǒng)可以自由選擇三個波長，重建由普通內(nèi)鏡圖像分解得到的改進后的光譜圖像，并能提供高光強的非放大圖像，應(yīng)用FICE技術(shù)觀察食管上皮乳頭內(nèi)毛細(xì)血管袢(intraepithelial papillary capillary loop,IPCL)，可對食管癌的浸潤深度進行判斷，被證實與組織學(xué)有較高的一致性[17]。BLI通過短波激光將藍光應(yīng)用于組織檢查，突出顯示黏膜血管形態(tài)；其有利于操作者觀察IPCL，根據(jù)IPCL的形狀,實現(xiàn)對食管癌及其浸潤深度的診斷[18]。BLI技術(shù)與NBI技術(shù)都可以有效診斷早期食管癌，同時可以避免碘染色操作復(fù)雜、過敏、患者不耐受等缺點[19-20]。有研究表明，BLI在早期食管癌的檢測、微觀結(jié)構(gòu)和微血管的異常檢出率優(yōu)于NBI，建議使用BLI模式觀察食管,可以發(fā)現(xiàn)NBI無法檢出的某些早期食管癌，有助于提高內(nèi)鏡診斷與病理診斷的一致性[21]。CLE是一項新興技術(shù)，通過靜脈注射或表面噴灑熒光造影劑，可將掃描內(nèi)鏡圖像放大1 000倍，使內(nèi)鏡專家能夠以高分辨率采集胃腸道黏膜的實時活體組織學(xué)圖像或“虛擬活檢”，使活檢部位更具針對性[22-24]。CLE與組織病理學(xué)結(jié)果之間存在高度相關(guān)性，準(zhǔn)確率在86%～96%，對早期消化道腫瘤的識別能力確切，并可減少黏膜活檢數(shù)量，在臨床中的應(yīng)用日益廣泛[25]。

2 治療方法

早期食管癌內(nèi)鏡下治療包括內(nèi)鏡下切除治療和非切除治療。內(nèi)鏡下切除包括內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection,EMR)、多環(huán)套扎黏膜切除術(shù)(endoscopic multi-band mucosectomy,EMBM)、內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)、經(jīng)內(nèi)鏡黏膜下隧道剝離術(shù)(endoscopic submucosal tunnel dissection,ESTD)等。EMR操作簡便，創(chuàng)傷小，可以成功根除91%～98%的T1a腫瘤，對Barrett食管相關(guān)腫瘤的完全緩解率可達 96.6%，復(fù)發(fā)率僅為5.8%[26]。EMR包括了內(nèi)鏡下透明帽法黏膜切除(cap-assisted endoscopic mucosal resection，EMR-C)、內(nèi)鏡下套扎輔助黏膜切除(ligation assisted endoscopic mucosal resection，EMR-L)、內(nèi)鏡下分片黏膜切除術(shù)(endoscopic piecemeal mucosal resection，EPMR)等。EMR-C于病變處首先注射生理鹽水或稀釋腎上腺素，以允許黏膜下隆起而使病變抬舉，然后用一個圈套器將包括正常黏膜邊緣的組織捕獲，用電凝切除；EMR-L是一種使用改良的靜脈曲張結(jié)扎器的新技術(shù)，在內(nèi)窺鏡的頂端連接一個遠端連接帽，帽上有多個橡皮筋，將靶病變吸入帽中，通過釋放橡皮筋捕獲后，用圈套切除，一個圈套可進行多次切除，如18 mm軟帽可以對小于2 cm的病灶進行整塊切除。以上兩種方法在病灶大小、并發(fā)癥發(fā)生率等方面無明顯差異[27]。對直徑>2 cm的病變，EMR無法獲得整塊病變組織，就可能導(dǎo)致術(shù)后病理的評估有偏差，從而使腫瘤復(fù)發(fā)率升高[28]。對于食管黏膜內(nèi)癌，一般認(rèn)為直徑≤2.5 cm的病變最合適行EMR-L治療。有研究[29-30]對早期食管癌及癌前病變行EMR-L切除135例，均未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)；中位隨訪27.75個月，局部復(fù)發(fā)率為2.4%(3/125)，隨訪期間無死亡病例；標(biāo)本平均面積為4.63 cm2，手術(shù)時間為(31.2±17.4)min，平均切除速度為6.74 min/cm2，提示EMR-L治療早期食管癌安全有效，具有手術(shù)時間短、并發(fā)癥少等優(yōu)點。ESD是內(nèi)鏡下切除早期腫瘤的一種方法，因具有較高的整塊切除率和完全切除率而被廣泛接受，成為食管早期鱗癌和癌前病變的首選內(nèi)鏡切除方式[31-32]。一項回顧性隊列研究顯示，EMR組治愈率為21.3%，ESD組為73.5%(P<0.05)。EMR組復(fù)發(fā)率為23.7%，ESD組復(fù)發(fā)率為2.9%(P=0.002)。EMR組5年無復(fù)發(fā)生存率為73.4%，ESD組為95.2%(P=0.002)，ESD治療效果確切,優(yōu)于EMR[33]。一項ESD治療Barrett食管相關(guān)腫瘤的Meta分析顯示，ESD的整塊切除率、R0切除率和治愈性切除率分別為92.9%、74.5%和64.9%，復(fù)發(fā)率僅為0.17%[34]。在傳統(tǒng)的EMR中，有時很難在分段切除的標(biāo)本中評估腫瘤的邊緣、浸潤深度或淋巴管受累，從而導(dǎo)致更高的殘留和局部復(fù)發(fā)[35]，但ESD平均手術(shù)時間長于EMR[36]。研究發(fā)現(xiàn)[37]，對于T1a M3期及T1b SM1期患者，行ESD后繼續(xù)給予放療，可以提高局部控制率。但是，由于食管管腔狹窄和管壁薄，食管ESD面臨許多困難，對于大的黏膜病變，尤其是周長超過食管腔四分之三的病變，傳統(tǒng)的ESD治療需要多次黏膜下注射，導(dǎo)致手術(shù)時間延長，從而增加并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險；由于切除的黏膜被阻塞在管腔內(nèi)，內(nèi)鏡下的視野變得不清晰，使完全切除的難度增加[38]。ESTD是在ESD基礎(chǔ)上改進的一種技術(shù)，通過在黏膜層和肌層之間建立黏膜下隧道來切除黏膜病變，然后治療性內(nèi)鏡可以進入隧道并獲得清晰的手術(shù)視野。此外，術(shù)中注入的二氧化碳有助于黏膜層的鈍性剝離，從而減少黏膜下注射次數(shù)，縮短手術(shù)時間，提高切除速度，減少肌層損傷，具有更高的整塊切除率及治愈性切除率，這種方法還可以更徹底地切開黏膜下層，從而降低腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的風(fēng)險，對于大面積的淺表食管鱗癌治，ESTD更具優(yōu)勢[39]。一項對115個早期食管癌病灶分別予ESTD及ESD切除的研究顯示，ESTD組的手術(shù)時間為38.0(29.5～46.0)min，ESD組為48.0(35.4～83.3)min(P=0.006)，術(shù)后出血、穿孔、胸痛等不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，但ESTD組肌肉損傷發(fā)生率較低(28.9%vs. 52.6%；P=0.036)，凝血鉗使用頻率較低(36.8%vs. 65.8%；P=0.012)。盡管ESTD及ESD在完整切除率、治愈性切除率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但ESTD的操作時間遠遠少于ESD，術(shù)中出現(xiàn)肌層損傷并需要應(yīng)用止血夾的概率也明顯低于ESD組[40]。

非切除治療包括氬離子凝固術(shù)(argon plasma coagulation,APC)、射頻消融術(shù)(radiofrequency ablation,RFA)、光動力治療(photodynamic therapy，PDT) 、冷凍治療等。APC是一種在氬氣中進行的等離子體凝固技術(shù)，可控制電凝深度，達到精確的電凝效果，凝固深度一般不超過3 mm，可避免臟器穿孔。RFA利用可控能量傳遞熱量，破壞食管淺表黏膜組織，是目前應(yīng)用最廣泛的Barrett上皮消融術(shù)。在大型前瞻性研究中，RFA能有效緩解不典型增生(92%以上)和腸化生(90%以上)，是Barrett食管合并異型增生的標(biāo)準(zhǔn)治療方式之一[41]。但是因為非切除治療不能對病變進行病理分析，無法評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，這給患者帶來了風(fēng)險，患者可能需要再次內(nèi)鏡或手術(shù)治療[42]。在一項聯(lián)合RFA和EMR或ESD治療早期鱗狀細(xì)胞癌的研究中，在12個月的額外RFA治療后，50%的患者獲完全緩解，然而在1年內(nèi)發(fā)現(xiàn)30%進展為浸潤性癌[43]。因此，RFA在食管鱗狀細(xì)胞癌治療中的作用還有待確定。PDT目前被認(rèn)為是一種微創(chuàng)、有效、高度可控的腫瘤治療策略，在PDT過程中光敏劑(PS)被特定波長的光照射激活，產(chǎn)生活性氧(ROS)，如單重態(tài)氧和自由基，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡[44]。冷凍治療通過液氮或液體二氧化碳使組織快速冷凍破壞腫瘤細(xì)胞，一般僅用于無法耐受手術(shù)的姑息治療或內(nèi)鏡治療失敗的補救治療。

內(nèi)鏡下切除早期食管癌及癌前病變的并發(fā)癥有急性出血、穿孔，晚期并發(fā)癥為食管狹窄和延遲出血。一項對1 000名接受內(nèi)鏡切除的早期食管腺癌患者的隊列研究顯示，140例患者(14.0%)在隨訪期間發(fā)生了異位病變或腫瘤復(fù)發(fā)，115例內(nèi)鏡下治療成功，長期完全緩解率為93.8%，111例死于并發(fā)癥，2例死于Barrett食管腺癌；內(nèi)鏡下切除術(shù)后10年生存率為75.0%，15例(1.5%)出現(xiàn)主要并發(fā)癥，均以保守治療。近5年的隨訪中，1 000例患者中沒有死亡病例，提示內(nèi)鏡治療安全有效，遠期療效良好[45]。對于防治并發(fā)癥也有不少相關(guān)研究，術(shù)后服用質(zhì)子泵抑制劑可以降低出血的發(fā)生率[46]；圍術(shù)期停用抗血栓形成的藥物能減少術(shù)中出血和術(shù)后遲發(fā)性出血的發(fā)生[47]；多聚糖止血粉、組織黏合劑等新型材料的應(yīng)用有助于保護創(chuàng)面，防治出血及穿孔等并發(fā)癥。狹窄為術(shù)后較常見并發(fā)癥，當(dāng)超過四分之三的圓周被ESD切除時，狹窄的風(fēng)險增加，可達90%[48]。重復(fù)球囊擴張可治療ESD后狹窄。曲安奈德注射或潑尼松龍口服，單用或聯(lián)用都已被證實療效確切，可使ESD術(shù)后黏膜缺損≥3/4周的患者狹窄發(fā)生率由60%以上降至20%左右[49]。近年來，創(chuàng)面保護、抗增生治療、口腔黏膜上皮細(xì)胞片移植和生物降解支架等方法越來越多的應(yīng)用于食管狹窄的防治[50]。

3 展 望

早期發(fā)現(xiàn)腫瘤對于獲得良好的預(yù)后至關(guān)重要。然而，利用常規(guī)白光成像對食管癌患者進行早期診斷有時是困難的，染色內(nèi)鏡及各種圖像增強內(nèi)窺鏡技術(shù)的應(yīng)用使得早期食管癌的檢出率明顯提高。內(nèi)窺鏡切除術(shù)是內(nèi)窺鏡治療的基石，因為其不僅具有切除腫瘤病灶的治療能力，而且是一種極好的輔助診斷手段。內(nèi)鏡治療已被證明是治療早期上消化道腫瘤的安全有效的替代手術(shù)方法，與開放手術(shù)相比，早期食管癌患者現(xiàn)在可以接受侵襲性最小的根治性切除術(shù)。但是對于內(nèi)鏡治療的適應(yīng)證、手術(shù)方式、并發(fā)癥以及對內(nèi)鏡治療患者的隨訪等需要我們有更充分和科學(xué)客觀的認(rèn)識，相信內(nèi)鏡治療將會成為早期食管癌的首選治療方式。