鼻咽部大細胞神經內分泌癌的臨床病理觀察及文獻分析

劉運榮 袁麗鈞 葉 儉 黨裔武*

(1 廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院病理科，廣西南寧市 530021；2 中國人民解放軍聯勤保障部隊第九二三醫(yī)院病理科，廣西南寧市 530021)

大細胞神經內分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma,LCNEC)常發(fā)生于肺部，而國內外對于鼻咽部LCNEC的臨床報道不多。為提高對該病的認識，本文報道1例鼻咽部LCNEC病例，并結合文獻進行討論。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 患者男性，69歲，因“發(fā)現左頸部腫物2月余，左側聽力下降2周”入院。查體：左側上頸部及左頜下可觸及多個腫大淋巴結，最大者達6 cm×3 cm，質中，局部融合成團，邊界欠清，活動度差，觸痛。MRI檢查：鼻咽部軟組織影增厚，以左側為甚，左側圓枕呈軟組織腫塊向咽腔內突起，增強掃描檢查不均勻并呈輕至中度強化；咽腔狹窄，左側腭帆張肌、腭帆提肌、翼外肌受累，左側長頭肌受壓變扁，增強掃描輕度強化；頸部可見多發(fā)腫大淋巴結影，較大者位于ⅠB～ⅡA區(qū)，大小約為5.4 cm×4.6 cm，信號不均勻，其內可見大面積長T1、長T2液化壞死區(qū)。印象：鼻咽部占位并周圍結構侵犯，頸部多發(fā)淋巴結腫大，考慮為鼻咽癌的可能性較大。

1.2 方法 標本經4%中性甲醛固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋，蘇木精—伊紅染色及免疫組化。免疫采用EnVision兩步法：一抗CK、CK5/6、CK7、P40、P63、SyN、CgA、NSE、CD56、TTF-1、P53、Ki-67；一抗、二抗、CBS、PBS及DAB。顯色劑均購于北京中杉金橋生物技術有限公司。原位雜交EBERS、Insitu H2000原位雜交儀及EBER探針試劑盒購于泰普生物科學(中國)有限公司。

2 病理檢查結果

2.1 巨檢 為一塊灰白色組織，大小為0.5 cm×0.4 cm×0.3 cm。

2.2 鏡檢 瘤細胞排列成器官樣、巢狀、菊形團，巢團中央粉刺狀壞死；局部上皮內Paget樣浸潤。瘤細胞體積較大，胞漿中等量，核染色質較粗糙；核仁明顯，呈單個或多個，嗜雙色性；核分裂象易見，約為20個/10 HPF。經首都醫(yī)科大學同仁醫(yī)院病理科劉紅剛教授會診：(鼻咽部)神經內分泌癌，形態(tài)傾向LCNEC。本病例罕見，請結合臨床除外轉移性可能。

2.3 診斷 病理診斷：(鼻咽部)神經內分泌癌，符合LCNEC。免疫組化：CK(+)(圖1)、CK5/6(-)，CK7(-)，P63(-)，P40(-)，SyN(+)(圖2)，NSE(+)，CgA(-)，TTF-1(+)(圖3)，P53(+)，Ki-67(圖4)陽性率約95%。 原位雜交：EBER(-)。

圖1 CK胞漿顆粒狀表達，與上皮對比明顯(IHC 10×)。

圖2 SyN具有良好的敏感度和特異度(IHC 10×)。

圖3 TTF-1強弱不等(IHC 20×)。

圖4 Ki-67高增殖指數(IHC 10×)。

3 討 論

3.1 臨床特點 根據本例資料及文獻報道，歸納LCNEC的臨床特點如下：(1) LCNEC好發(fā)于男性，年齡在40～75歲，發(fā)生于肺部者與大量吸煙有顯著相關性[1]，而頭頸部病變并沒有這個特點[2]。(2)以鼻塞、鼻出血、頭痛等癥狀為主，受累部位不同則可能有異[3]。(3)影像學可顯示病變及范圍，鼻內鏡檢查見淡紅、灰白或暗紅色腫物[4]。

3.2 組織學特征 LCNEC是一種高級別癌，具有神經內分泌分化特征[5]。瘤細胞中到大，胞漿量中等，呈器官樣、巢狀、菊形團排列[6]；核染色質粗塊狀或椒鹽樣，常見單個顯著的核仁；粉刺狀壞死易見；高核分裂象，大于10個/2 mm2(10 HPF)。

3.3 免疫表型 神經內分泌標記SyN、CgA、NSE、CD56中，至少一種陽性。SyN特異度和敏感度比較好，CD56最差[7]，NSE比CD56稍好[8]。CK-pan常為核旁或點狀陽性[9]。50%的LCNEC表達TTF-1[10]，不能以此判斷其組織來源。其他標記如calretinin、CK5/6、CK20、EBER為陰性[11-12]。

3.4 鑒別診斷

3.4.1 嗅神經母細胞瘤 這是一種源于鼻腔鼻竇嗅上皮的惡性神經外胚層腫瘤，與LCNEC較相似。分化好的腫瘤細胞以小圓、梭形為特點，多呈分葉狀、條索狀，有豐富的血管纖維間質間隔，可見Homer-Wright型假菊形團或Flexner-Wintersteiner型真菊形團；神經內分泌標記陽性；S-100特征性地只表達腫瘤小葉周圍的支持細胞；ASCL1是一個神經內分泌分化的管控基因，在LCNEC中常表達，對鑒別診斷有一定作用[13]。 CK、 EMA通常為陰性，除非伴上皮分化。

3.4.2 非角化性癌 未分化型是鼻咽部中常見的類型，典型的為合體細胞樣，細胞界限不清，泡狀核，核仁嗜酸性；神經內分泌標記可陽性，但CK5/6、P40常彌漫強陽性，EBERS陽性。

3.4.3 未分化癌 瘤細胞巢狀，泡狀核，染色質分布不均勻，核仁明顯，胞漿少，嗜堿性。通常只表達CK-pan，可表達神經內分泌標記。P16在LCNEC陽性，P63弱陽性，而未分化癌陰性。

3.4.4 小細胞癌 兩者免疫表型相同，主要區(qū)別在于形態(tài)。SCC瘤細胞通常小于三個靜止淋巴細胞，細胞核圓形、卵圓形，胞漿少；核染色質細膩、細顆粒狀，核分裂象高。

3.4.5 橫紋肌肉瘤 形態(tài)可與LCNEC重疊，肌源性標記陽性，如Myogenin、MyoD1。

3.4.6 淋巴瘤 可用系列淋巴細胞標記進行鑒別。

3.4.7 尤文氏肉瘤/PENT腫瘤 由單一溫和小圓細胞構成，染色質細膩，胞漿透亮、嗜酸、稀少。CD99特征性的細胞膜陽性，Vimentin、NSE呈陽性，偶表達CK,必要時可行分子檢測。

3.4.8 轉移性LCNEC 鑒別較為困難，需要結合患者臨床表現等。

多數患者頭頸部LCNEC確診時處于進展期或者晚期，治療一般以放化療為主[14]，手術為輔。其發(fā)病率低、侵襲性強、復發(fā)率高、預后極差，5年生存率在13%～57%，其復發(fā)率為50%[15]。綜上所述，鼻咽部LCNEC罕見，病理分類、相關治療及預后仍需更多總結、研究和探討。