魁蒿化學成分及藥理活性研究進展*

陳加蓓，陳功錫

(1.吉首大學植物資源保護與利用湖南省高校重點實驗室，湖南 吉首 416000；2.吉首大學生物資源與環(huán)境科學學院，湖南 吉首 416000)

魁蒿(Artemisiaprinceps)又名五月艾、野艾、艾葉、黃花艾、端午艾，為菊科蒿屬植物，具有除草活性，其主要活性成分為桉樹腦、樟腦、蒿乙醚、單萜和倍半萜類化合物，對重金屬具有吸收和蓄積作用[1-2].魁蒿常用于制作蒿菜粑粑、饅頭、年糕和湯等食物，其葉可沏茶飲用或直接食用[3-5].魁蒿的提取物可用于治療各種炎癥、腹瀉和循環(huán)失調等疾病，葉油具備鎮(zhèn)咳、平喘、消炎、祛痰作用，臨床上用于治療慢性支氣管炎、肺氣腫、支氣管哮喘等疾病[6].由此可見，魁蒿具備較高的應用價值.近年來，隨著科學技術的發(fā)展和人們認識水平的提高，有關魁蒿的科學研究越來越多.為了進一步深化對該植物的科學認識，更好地開發(fā)利用這一傳統(tǒng)藥用植物資源，迫切需要對過去有關研究工作進行系統(tǒng)整理、歸納總結.根據(jù)近年來國內外的研究文獻，筆者擬對魁蒿的化學成分和藥理活性研究進展進行綜述，為進一步分析篩選相關藥用活性成分，探究藥效藥理機制和構效關系，加快新藥研發(fā)，綜合開發(fā)利用該植物資源提供參考.

1 魁蒿的化學成分

魁蒿化學成分研究主要集中在糖類、黃酮類及揮發(fā)性成分等，以揮發(fā)性成分研究最為全面，所揭示的化合物數(shù)目最多.其主要的化學成分為莰酮、蓽澄茄烯、側柏酮、龍腦和水芹烯等，相應化學結構如圖1所示.

圖1 魁蒿中主要化學成分結構式Fig. 1 Structural Formula of the Main Chemical Components in Artemisia Princeps

1.1 揮發(fā)性成分

(1)萜類.萜類是所有異戊二烯聚合物及其衍生物的總稱，廣泛存在于種子植物中，種類繁多，不少具有特異的活性功能.研究發(fā)現(xiàn)，魁蒿具體包括18種單萜烯類、54種單萜類、30種倍半萜烯類、14種倍半萜類等116種萜類化合物[7-8].其中：單萜烯類的ɑ-蒎烯具有獨特的抗肝癌活性，D-檸檬烯具有消炎、抑菌、抗腫瘤等多種功效[9-10]；單萜類的檸檬烯具備鎮(zhèn)咳、平喘和安神等作用，乙酸龍腦酯有顯著抑制番瀉葉所致小鼠腹瀉、冰醋酸所致小鼠疼痛和離體家兔小腸平滑肌運動的作用[11-12]；倍半萜烯類的香橙烯具有殺菌活性，δ-欖香烯具有一定的抗腫瘤作用，β-欖香烯具有很好的抗炎、抗腫瘤作用[13-15]；倍半萜類的α-甜沒藥萜醇具有抗癌作用[16].

(2)脂肪族類.脂肪族類是鏈狀烴類(開鏈烴類)及除芳香族化合物以外的環(huán)狀烴類及其衍生物的總稱，可從各種植物中得到，根據(jù)各種化合物的特性可用于制作香料和部分藥物.業(yè)已查明，魁蒿包括14種脂肪族醛類、21種脂肪酸酯類、8種脂肪烴類、8種脂肪酮類、19種脂肪族酮類等70種脂肪族類化合物[7-8].其中：脂肪族醛類的紫蘇醛對中樞神經系統(tǒng)有抑制作用[17]；脂肪酸酯類的亞油酸乙酯可以用于制作丸劑，這類丸劑在我國藥典中仍然用作預防和治療高血壓及冠心病的藥物[18].

(3)芳香族類.芳香族類是具有苯環(huán)結構的一類化合物，結構穩(wěn)定，不易分解，在植物中也有分布，部分化合物具有某些藥理活性.魁蒿共有26種芳香族類化合物[7-8]，其中丁香酚的藥理作用極其廣泛，主要表現(xiàn)在抗氧化、抑菌、麻醉、解熱、促藥物透皮吸收等方面[19].

(4)其他化合物.魁蒿還包括8種其他類別的化合物[9-10]，其中2-甲基吡嗪可以做醫(yī)藥中間體，但二甲基硫醚不具備抑菌活性[20-21].

1.2 糖類

已有的研究發(fā)現(xiàn)，魁蒿中的糖類化合物有AAF-IIb-2和IIb-3多糖，其中AAF IIb-3主要由阿拉伯糖和半乳糖組成，AAF IIb-2主要由鼠李糖、木糖、阿拉伯糖和半乳糖組成[22-24]，兩者是具有反互補結構特征的酸性異聚糖，具備抗補體活性.

1.3 黃酮類

魁蒿中的黃酮類化合物主要有依帕福林(epapafolin)和5,7-二羥基-3'，4'，6-三甲氧基黃酮(eupatilin)等，其中epapafolin對人體子宮內膜癌細胞生長具有抑制作用.eupatilin則具有很強的抗腫瘤、抗皮膚病、抗高血糖和抗炎活性，同時還可能是治療過度破骨性骨病的潛在藥用成分，并可能預防或改善血栓形成[25-26].

2 魁蒿的藥理作用

2.1 抗炎作用

炎癥是具有血管系統(tǒng)的活體組織對損傷因子所發(fā)生的防御性反應，是有機體對刺激的重要反應形式.魁蒿用于治療炎癥已在中國、日本、韓國和其他亞洲國家的相關文獻中有所報道.Min等[27]的研究表明，魁蒿活性成分5,7-二羥基-3'，4'，6-三甲氧基黃酮(eupatilin)和鞘氨醇(jaceosidin)可通過抑制NF-κB活化來減輕炎癥.Ryu等[28]報道，從魁蒿分離的約莫金(yomogin)也可以通過抑制i-NOS酶表達，來抑制由LPS激活的RAW 264.7細胞產生NO，從而具備抗炎功效.Trinh等[29]發(fā)現(xiàn)，魁蒿精油及其成分，特別是02±萜品醇，能抑制陰道病原體生長及NF-0202B活化，改善細菌性陰道病和外陰陰道念珠菌病炎癥，具有抗炎作用.

2.2 抗腫瘤作用

腫瘤是危害人類最大的疾病之一.大量研究表明，植物中的某些天然產物具有抗腫瘤作用，從植物中篩選抗癌藥物也因此成為當前重要新藥研發(fā)趨勢.Choi等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，魁蒿甲醇提取物有一定的規(guī)律性的抗腫瘤活性，能以劑量依賴性和時間依賴性方式抑制細胞增殖，且以劑量依賴性方式誘導HepG2細胞P53表達，并在HepG2和Hep3B細胞中的Bcl-2下調和Bax上調中起作用.沈嘉[31]和戴垚等[32]報道魁蒿化學成分金合歡素、芫花素、yomogin和jaceosidin對A549，SK-OV-3，SK-MEL-2，XF498和HCT-15等5種人腫瘤細胞系的所有試驗腫瘤細胞的增生，都有顯著性抑制效果.其中yomogin與1,25-二羥基維生素或全反視黃酸合并給藥時，對骨髓性白血病分化治療有益.Han和LEE等[33-34]報道jaceosidin可以增加OSCC細胞中caspase-9和caspase-3的裂解，增加細胞凋亡并抑制OSCC細胞的生長，能夠下調Akt磷酸化和Akt的異位活化，也可以通過調節(jié)ERK/ATM/Chk1/Chk2途徑，使Cdc2-細胞周期蛋白B1復合物失活，從而使子宮內膜癌細胞中G2/M細胞周期停滯.除以上4種成分有抗腫瘤活性外，Kyungsook等[25]發(fā)現(xiàn)魁蒿的黃酮類化合物epapafolin可以以劑量依賴的方式誘導細胞凋亡，從而抑制人類癌細胞的生長.Cho等[26]還發(fā)現(xiàn)了另一種魁蒿黃酮類化合物eupatilin，它可以通過抑制突變體p53和激活ATM/Chk2/Cdc25C/Cdc2檢查點途徑上調p21，使G2/M期細胞周期停滯，抑制人體子宮內膜癌細胞的生長.

2.3 抗皮膚病作用

皮膚瘙癢和過敏性皮膚病常常令人難以忍受，當過敏嚴重時甚至會引起死亡.隨著大量抗皮膚病藥的研究開展，人們發(fā)現(xiàn)植物中存在某些治療皮膚病的化學成分.冰華等[35]研究指出，魁蒿提取物是一種抗瘙癢藥的重要組分，可有效預防腎衰竭或肝膽疾病引發(fā)的瘙癢.Hirano等[36]則發(fā)現(xiàn)魁蒿提取物能以AHR/OVOL1依賴性方式上調FLG和LOR表達，具有特應性干性皮膚的屏障修復作用.Lee等[37]發(fā)現(xiàn)，經過特殊處理的魁蒿對皮膚病的治療效果有促進作用，如用乳酸菌(LAB)發(fā)酵魁蒿，可以增加魁蒿對被動皮膚過敏反應的抗過敏活性.Lee等[38]還報道魁蒿活性成分eupatilin和jaceosidin能夠抑制PCA反應，抑制由IgE抗原復合物刺激的RBL-2H3細胞的TNF-α和IL-4基因表達，抑制NF-kB的激活，可用于治療瘙癢反應及由IgE介導的代表性皮膚過敏性疾病.由此可見，魁蒿提取物、經乳酸菌(LAB)發(fā)酵過的魁蒿、魁蒿活性成分eupatilin和jaceosidin均在皮膚病治療方面擁有廣闊的應用前景.

2.4 抗氧化作用

抗氧化是抗氧化自由基的簡稱，人的衰老及癌癥甚至其他大多數(shù)疾病都與過量自由基的產生有關.無疑，針對抗氧化自由基作用機制的研究有助于克服氧化帶來的危害，可為相關保健品的開發(fā)及治療癌癥或其他疾病藥物的研發(fā)提供基礎.綜合來看，植物天然產物在抗氧化作用研究中占有較大比例，其抗氧化作用的機制也多種多樣.Chung等[39]研究發(fā)現(xiàn)，魁蒿葉中的多酚可抑制自由基引起的LPO，并清除自由基.Masutani等[40]發(fā)現(xiàn)，魁蒿中的黃酮類化合物jaceosidin能在銅介導的LDL氧化過程中，使巨噬細胞產生共軛二烯和apoB-100片段化，從而具有抗氧化活性.Akihisa等[41]發(fā)現(xiàn)，魁蒿甲醇提取物對經α-黑素細胞刺激激素(α-MSH)處理的B16黑素瘤細胞所產生的1,1-二苯基-2-苦基肼基(DPPH)自由基，具有較好的清除效果.Hwang等[42]發(fā)現(xiàn)，維生素C與魁蒿乙醇提取物的組合可有效抑制雞肉脂質氧化，增強雞肉的抗氧化性能，從而延長雞肉保質期.綜上可見，魁蒿葉中的多酚、黃酮類化合物jaceosidin、魁蒿甲醇提取物、魁蒿乙醇提取物與維生素C的組合均表現(xiàn)出較好抗氧化活性.

2.5 抗高血糖作用

高血糖是各型糖尿病的共同特征，也是糖尿病血管病變的直接因子.近年來，植物抗高血糖研究進展快速，從植物中尋找抗高血糖新藥已成為一種重要途徑.魁蒿抗高血糖作用不斷見諸報道.Zhang等[43]發(fā)現(xiàn)，來自魁蒿葉中的10種咖啡?？鼘幩嵫苌铮梢杂米魈悄虿?、肥胖癥和癌癥的潛在治療藥物，其中以綠原酸的高血糖抑制活性最強.Yamamoto等[44]的研究表明，魁蒿乙醇提取物能調節(jié)瘦素的分泌，其機制可能是通過抑制肝臟脂肪酸合成酶(FAS)活性，繼而抑制肝臟和脂肪組織中甘油三酯及脂質的積累，從而引起葡萄糖耐量降低.可見，魁蒿綠原酸與魁蒿乙醇提取物均具有較好的抗高血糖作用.

2.6 抗菌作用

隨著新抗生素藥物的不斷問世和廣泛的臨床應用，由于藥物管制不嚴導致的抗菌素耐藥性已成為當今的全球性問題.在這種情形下，針對植物抗菌性的研究已越來越受到重視.眾多的研究表明，從魁蒿開發(fā)的新型抗菌劑可用于預防梭菌等有害腸道細菌引起的疾病.Ryu等[28]發(fā)現(xiàn)，魁蒿精油及其組分桉葉酚和α-松油醇，可通過抑制細菌生長和NF-κB活化來改善小鼠細菌性陰道病和外陰陰道念珠菌病的療效.Hop和Pake等[45-46]報道，加入米糠混合物或維生素C的魁蒿乙醇提取物均有抑菌效果，如含米糠混合物的魁蒿乙醇提取物能抑制流產布魯氏菌侵入吞噬細胞，維生素C與魁蒿乙醇提取物的組合可以抑制雞肉生長微生物.Choi等[47]發(fā)現(xiàn)，魁蒿乙醇提取物能抑制耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的增殖、產酸、生物膜形成和毒力基因表達.Cho等[48]還發(fā)現(xiàn)，魁蒿的活性成分癸二酚A(seco-tanapartholides A)和癸二酚B(seco-tanapartholides B)對產氣莢膜梭菌、脆弱擬桿菌和金黃色葡萄球菌均有明顯的抑制作用.綜上可見，魁蒿精油與魁蒿乙醇提取物均有抑菌效果，魁蒿抑菌活性多指向于乙醇提取物，這一結果可為后續(xù)有關魁蒿抗菌藥的研制提供參考.

2.7 抗骨質疏松作用

骨質疏松癥是一種常見的全身性骨骼疾病，往往會導致骨脆性增加，引發(fā)骨折，嚴重影響個體生活質量.在我國，有超過1/3的50歲以上人群受此困擾[49].在植物天然產物抗骨質疏松研究方面，目前已取得一定進展.Cho等[50]發(fā)現(xiàn)，魁蒿可以通過控制血清Ca/P比，借助抗炎和抗氧化特性預防卵巢切除大鼠中高骨轉換型的骨丟失，抑制大鼠破骨細胞活性.Kim等[51]還發(fā)現(xiàn)，魁蒿活性成分eupatilin對小鼠和人體均表現(xiàn)出同樣的抗骨病作用機理，可以預防或治療骨質疏松癥.顯然，魁蒿具有開發(fā)成治療女性絕經后骨質疏松癥治療藥物的可能，應該受到重視.

2.8 對胃的保護作用

植物中的某些化學成分可能對胃具有保護作用.Hirano等[52]發(fā)現(xiàn)，用魁蒿莖葉等地上部分的異丙醇提取物研制出的胃滯留漂浮片對胃有保護作用，可以改善大鼠因乙醇/HCl或吲哚美辛引起的胃粘膜出血性病變.由此可見，魁蒿可作為治療胃病藥物開發(fā)研制的潛在原料.

2.9 對血管的作用

現(xiàn)已證明，植物中的某些成分對血管有很好的保護作用，比如異黃酮[53]、芹菜素[54]等.有研究認為，魁蒿中的化學成分yomogin可能是開發(fā)治療內毒素血癥新藥的候選物，魁蒿中的黃酮類化合物jaceosidin可能對研制促進缺血組織中側支血管生長的血管生成劑有益，魁蒿乙醇提取物可能有預防血栓形成的潛力.Ryu等[55]發(fā)現(xiàn)，yomogin可以通過抑制i-NOS酶表達，抑制由LPS激活的RAW 264.7細胞產生NO，是治療因NO過量形成的內毒素血癥新藥的候選物.Lee等[56]發(fā)現(xiàn)，jaceosidin可以通過激活VEGFR2/FAK/PI3K/AKT/NF-βB信號通路刺激血管生成，以促進缺血組織中側支血管的生長.Ryu等[57]研究表明，魁蒿乙醇提取物中的eupatilin和jaceosidin可顯著降低由花生四烯酸(arachidonic acid)誘導的血小板聚集及5-羥色胺和TXA2的產生，魁蒿乙醇提取物可顯著延長活化凝血酶原和凝血活酶的時間，具有預防或改善血栓形成的潛力.Hayakawa等[58]發(fā)現(xiàn)，魁蒿葉多糖能檢測到抗凝血酶活性.綜上可見，魁蒿的活性成分yomogin、jaceosidin和eupatilin均能對血管產生影響，作用機理各不相同.

2.10 對生殖系統(tǒng)的作用

生殖系統(tǒng)疾病是生育障礙的元兇.植物中的某些成分對生殖系統(tǒng)具備有益的調節(jié)作用.有研究認為，魁蒿或者魁蒿和其他植物的組合均能影響生殖系統(tǒng)，其中魁蒿和其他植物的組合可以通過影響生殖系統(tǒng)達到減輕更年期癥狀的作用，具備雙重功效.Kim等[59]發(fā)現(xiàn)，魁蒿提取物是一種潛在的抗子宮內膜異位的活性成分，可通過調節(jié)p38和NFκB誘導子宮內膜細胞凋亡，影響子宮內膜.Yang等[60]報道，魁蒿、小檗和山茱萸的組合能夠減弱OVX大鼠的各種更年期癥狀.由此可見，魁蒿對生殖系統(tǒng)有調控作用，在生殖系統(tǒng)疾病新藥的研制上具有潛在價值.

2.11 對神經系統(tǒng)的作用

神經系統(tǒng)是機體內對生理功能活動調節(jié)起主導作用的系統(tǒng)，若神經系統(tǒng)出現(xiàn)問題則可能會引發(fā)精神方面的疾病.現(xiàn)有的研究發(fā)現(xiàn)，植物中也存在調節(jié)神經系統(tǒng)的有效成分.Kim等[61]的研究表明，魁蒿可以改變卵巢激素缺乏的大鼠的神經可塑性.由此可見，魁蒿能對神經系統(tǒng)產生影響，可能具有治療神經疾病的潛力.

2.12 其他

除上述藥理活性外，魁蒿還具有抗哮喘、抗免疫功能疾病、抗病毒、抗黑色素生成等藥理活性以及促進鳥類生長、控制害蟲、促進部分細胞對營養(yǎng)的吸收等作用.Bae等[62]發(fā)現(xiàn)，經雙歧桿菌發(fā)酵后的魁蒿可能通過對IL-6和TNF-α的促炎細胞因子生物合成的調節(jié)，從而具有強抗哮喘作用.Kim等[63]發(fā)現(xiàn)，魁蒿對免疫功能相關疾病治療效較好，可用作免疫功能疾病的傳統(tǒng)藥物，如炎癥、癌癥和潰瘍等.Han等[64]報道，魁蒿對病毒有抑制作用，用魁蒿1,4-戊二烯-3-酮組成的新型蘆丁衍生物，可有效控制黃瓜花葉病毒(CMV)，魁蒿部分化合物對煙草花葉病毒(TMV)和黃瓜花葉病毒(CMV)表現(xiàn)出良好的抑制效果.魁蒿還具備抗黑色素生成的美白功效，在美白產品研發(fā)方面擁有廣闊前景[32].魁蒿也可開發(fā)成鳥類飼料和殺蟲劑.Koh等[65]發(fā)現(xiàn)，膳食乳酸桿菌發(fā)酵后的魁蒿可以改善鳥類的生長性能以及肉脂穩(wěn)定性和腸道健康.Liu等[66]的研究表明，魁蒿葉精油可用于控制貯藏害蟲.魁蒿還能促進細胞對營養(yǎng)物質的吸收.Yamamoto等[67]發(fā)現(xiàn)，魁蒿提取物可以通過使葡萄糖轉運蛋白4易位，促進L6肌肉細胞對葡萄糖的攝取.總之，對魁蒿其他方面藥理活性的研究，足以證明魁蒿具有多方面的藥理活性.

3 展望

作為一種常見的傳統(tǒng)藥用植物，對魁蒿化學成分的研究主要集中在其揮發(fā)性成分、糖類和黃酮類方面，尤以揮發(fā)性成分研究最全面.目前，已知的揮發(fā)性成分有200余種，包括116種單萜類化合物，70種脂肪族類化合物，26種芳香族類化合物，8種其他化合物.糖類為AAF-IIb-2和IIb-3多糖，黃酮類化合物有依帕福林(epapafolin)與5,7-二羥基-3'，4'，6-三甲氧基黃酮(eupatilin)等.

隨著研究的不斷深入，對魁蒿的藥理作用也有了較為系統(tǒng)的認識，已揭示出其具有抗炎、抗腫瘤、抗皮膚病、抗過敏、抗氧化、抗高血糖、抗骨病等藥效，并具有對胃、血管、生殖系統(tǒng)和神經系統(tǒng)的保護作用，由此顯示出了魁蒿廣闊的應用前景.然而，在魁蒿某些藥理作用方面的研究還較為薄弱，尤其對藥效的物質基礎及其作用機制的研究還有待加強，魁蒿新藥的開發(fā)在未來的研究中應引起足夠的重視.因此，有必要對從魁蒿中分離得到的單一成分展開深入研究，以便發(fā)現(xiàn)活性更好、毒性更小的化合物，解決生殖系統(tǒng)疾病以及由細菌引起其他疾病的基礎和臨床研究問題，推動抗病毒、抗黑色素生成等藥理作用機制的深入研究，為新型藥劑的研發(fā)開辟新的途徑，為合理、有效開發(fā)利用魁蒿提供理論依據(jù).