順鉑及培美曲塞聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素治療晚期肺腺癌療效分析

雷彬花 薛凌飛

（河南省三門峽市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科一病區(qū) 三門峽472000）

肺腺癌發(fā)病早期缺乏典型性癥狀，多數(shù)患者入院診治時，病情已進(jìn)展至晚期（TNM 分期為Ⅲ～Ⅳ期），失去了手術(shù)治療的最佳時機(jī)[1]。臨床常用藥物化療治療晚期肺腺癌患者，但總體療效及預(yù)后均欠佳。肺腺癌好發(fā)于老年人，化療所產(chǎn)生的一系列不良反應(yīng)會給患者造成明顯不適，使得耐受低，治療依從性受到嚴(yán)重影響，而降低藥物使用劑量又無法保證療效[2]。因此需加強(qiáng)對晚期肺腺癌有效性、安全性及理想治療方案進(jìn)行深入研究。本研究通過回顧性分析方式探討順鉑+培美曲塞+重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）方案在晚期肺腺癌患者臨床治療中的應(yīng)用效果?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1～12 月本院收治的64 例晚期肺腺癌患者作為研究對象，根據(jù)治療方案不同將其分為對照組和觀察組，各32 例。對照組男19 例，女13 例；年齡60～79 歲，平均（63.7±4.7）歲；病程6～16 個月，平均（10.6±1.5）個月；TNM 分期：Ⅲ期15 例，Ⅳ期17 例。觀察組男18 例，女14 例；年齡61～78 歲，平均（64.1±4.3）歲；病程5～15 個月，平均（10.8±1.2）個月；TNM 分期：Ⅲ期14 例，Ⅳ期18 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合晚期肺腺癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)檢查確診；Karnofsky能狀態(tài)評分（KPS）不低于70 分；影像學(xué)測量到病灶最大直徑≥2 cm，且首次接受治療；預(yù)計(jì)生存期≥3個月；臨床診治資料保存完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：心電圖檢查結(jié)果異常；伴有嚴(yán)重骨髓造血功能障礙（Ⅲ-Ⅳ級）；合并腎、肝、心等重要臟器功能障礙；伴有精神性疾??；合并免疫功能障礙；伴有腦轉(zhuǎn)移或重度感染；具有驅(qū)動基因突變陽性。

1.3 治療方法 兩組患者均先口服葉酸（國藥準(zhǔn)字H32023302）400 μg/d，至化療結(jié)束后21 d 停服。給藥前7 d 內(nèi)肌肉注射維生素B12（國藥準(zhǔn)字H41021261）1 次，100 μg，以后每3 個周期肌注1次，同時給予順鉑（國藥準(zhǔn)字H53020409），靜脈滴注，75 mg/m2，共分3 d 給藥。在此基礎(chǔ)上，對照組給予培美曲塞（國藥準(zhǔn)字H20143380）500 mg/m2治療，靜脈滴注，每隔3 周注射1 次。觀察組給予培美曲塞+ 恩度（國藥準(zhǔn)字S20050088）治療，恩度7.5 mg/m2，靜脈滴注，1 次/d。連續(xù)用藥治療14 d，每隔3 周滴注1 次。培美曲塞使用方法同對照組。所有患者均治療3 周作為1 個周期，行3 個周期化療后觀察治療效果，并進(jìn)行相關(guān)評估。

1.4 觀察指標(biāo) （1）兩組血清腫瘤標(biāo)志物變化情況比較，治療前后抽取患者空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血檢測，測定指標(biāo)為腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血清癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)烯醇化酶（NSE）、糖類抗原199（CA199）、甲胎蛋白（AFP）、細(xì)胞角蛋白19 片段（CY-FRA21-1）。（2）兩組近期療效比較，完全緩解（CR）：病灶消失，未出現(xiàn)新病灶維持時間超過4 周；部分緩解（PR）：病灶較治療前縮小＞50%，無新病灶時間維持在4 周以上；穩(wěn)定（SD）：病灶增大＜25%或縮小未超過50%，無新病灶出現(xiàn)時間維持4周以上；進(jìn)展（PD）：治療前病灶體積增加≥25%，或有新病灶出現(xiàn)。總有效率=（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（3）兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、骨髓抑制）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清腫瘤標(biāo)志物變化情況比較 治療前，兩組相關(guān)血清腫瘤標(biāo)志物檢測對比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組各項(xiàng)水平均較對照組低（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組血清腫瘤標(biāo)志物變化情況比較（±s）

表1 兩組血清腫瘤標(biāo)志物變化情況比較（±s）

CY-FRA21-1（ng/ml）對照組觀察組組別 n 時間 TNF-α（pg/ml）NSE（ng/ml）CEA（ng/ml）CA199（U/ml）AFP（ng/ml）32 32治療前tP對照組觀察組32 32治療后tP 7.50±2.35 7.51±2.43 0.016 0.992 5.60±2.17 4.35±1.05 2.933 0.020 24.68±5.63 24.74±5.27 0.044 0.967 17.66±4.37 11.34±2.74 6.931 0.000 11.05±2.32 11.07±2.28 0.034 0.974 9.68±2.25 4.62±0.64 14.654 0.000 76.54±6.24 76.58±6.65 0.024 0.985 62.50±5.62 51.24±3.46 9.651 0.000 21.25±5.16 21.32±5.25 0.053 0.956 15.22±3.36 10.27±2.31 6.867 0.000 4.54±1.23 4.53±1.32 0.031 0.977 2.82±0.36 1.73±0.26 13.885 0.000

2.2 兩組臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療后，觀察組臨床總有效率優(yōu)于對照組（P＜0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，無顯著性差異（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

晚期肺腺癌患者因已失去手術(shù)治療的最佳時機(jī)，因此治療應(yīng)選用化療為主的綜合方案，以延長患者的生存時間。晚期肺腺癌患者多數(shù)為老年人，通常伴有諸多重要器官功能衰退，治療過程中藥物代謝速度相對較為緩慢，往往無法耐受高強(qiáng)度的化療[3～5]。因此制定治療效果良好、副作用較小的化療方案，對此類患者病情控制效果的提高、預(yù)后改善均具有重要意義。

培美曲塞是目前在臨床上逐漸獲得廣泛應(yīng)用的一種新型多靶點(diǎn)抗葉酸代謝藥物，實(shí)際應(yīng)用過程中表現(xiàn)出良好廣譜抗癌作用，可對腫瘤細(xì)胞生長進(jìn)行有效抑制，應(yīng)用于非鱗癌患者治療可獲得良好效果，且毒副作用相對較小[6]。張敏等[7]研究指出，選用培美曲塞單用或該藥物與其他藥物聯(lián)合給予晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療，均表現(xiàn)出良好治療有效性及安全性。目前，培美曲塞已在非小細(xì)胞肺癌患者臨床治療中獲得廣泛應(yīng)用，且已被作為晚期或轉(zhuǎn)移患者臨床治療的一線藥物。恩度是一種近年來逐漸被應(yīng)用于癌癥患者臨床治療的新型重組人血管內(nèi)皮抑制素。該藥應(yīng)用時主要通過抑制腫瘤新生血管形成，實(shí)現(xiàn)抑制腫瘤生長，控制其發(fā)生轉(zhuǎn)移的作用[8]。該藥物目前已被公認(rèn)為臨床應(yīng)用有效性最理想的血管生成抑制劑。目前，培美曲塞、恩度單獨(dú)使用的研究已較多，但兩種藥物聯(lián)合使用的研究還相對較少。血清腫瘤標(biāo)志物在疾病診斷中發(fā)揮著重要作用，同時在病情進(jìn)展判斷方面也具有一定指導(dǎo)價值。目前，臨床實(shí)驗(yàn)及研究已證實(shí)具有良好敏感性、特異性的血清腫瘤標(biāo)志物主要為TNF-α、NSE、AFP、CA199、CEA及CY-FRA21-1 等。諸多研究表明，肺癌進(jìn)展階段不同、類型不同，患者血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平也不同，相關(guān)指標(biāo)表達(dá)異常對于肺癌類型、病情進(jìn)展情況判斷均有重要參考價值。本研究結(jié)果顯示，兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物（TNF-α、NSE、CEA、CA199 及AFP、CY-FRA21-1）水平均較治療前降低，且觀察組顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。分析原因可能是培美曲塞能夠抑制二氫葉酸還原酶、胸苷合成酶等的活性，使嘌呤、嘧啶合成受到阻礙，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖；恩度可通過對內(nèi)皮細(xì)胞在血管的遷移進(jìn)行抑制，阻斷腫瘤細(xì)胞營養(yǎng)運(yùn)輸，進(jìn)而發(fā)揮良好抑制腫瘤增殖及轉(zhuǎn)移作用；兩種藥物聯(lián)合使用，在不增加藥物劑量基礎(chǔ)上增強(qiáng)藥效，獲得協(xié)同增效效果，因此可使患者病情獲得更好地控制。研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而不良反應(yīng)總發(fā)生率組間比較則無顯著性差異（P＞0.05）。進(jìn)一步證實(shí)了聯(lián)合治療方案可獲得良好治療有效性及安全性。綜上所述，選用順鉑+培美曲塞聯(lián)合恩度方案給予晚期肺腺癌患者治療，可使患者血清腫瘤標(biāo)志物水平有效降低，獲得良好治療有效性及安全性。