依達(dá)拉奉對(duì)腦缺血再灌注損傷患者神經(jīng)功能、氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)的影響

楊帆，白撫生，尤林,支立君，韓昱，謝欣

腦缺血為臨床上常見的腦血管系統(tǒng)疾病，具有較大的危害性，嚴(yán)重威脅著人們的生命健康安全。目前，臨床上在腦缺血疾病的治療中主要采用溶栓聯(lián)合神經(jīng)保護(hù)的治療措施，但腦缺血再灌注損傷的防治為臨床治療難點(diǎn)，目前尚無安全、可靠的針對(duì)性藥物應(yīng)用，為醫(yī)務(wù)工作者所廣泛關(guān)注。因此，有效的腦缺血再灌注損傷防治方法的研究顯得十分重要。對(duì)于腦缺血患者，其恢復(fù)血液供應(yīng)后的腦缺血再灌注損傷，發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚未完全清楚，可能與氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎性反應(yīng)及能量代謝異常等多種因素有關(guān)，病因復(fù)雜，治療難度較大[1-3]。 基于此，現(xiàn)觀察依達(dá)拉奉治療腦缺血再灌注損傷的效果，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年9月—2019年9月遼寧省金秋醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科治療腦缺血再灌注損傷患者170例作為研究對(duì)象，發(fā)病時(shí)間均在12 h以內(nèi)，均為ASAⅡ～Ⅲ級(jí)，使用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組(85例)和對(duì)照組(85例)。觀察組男53例，女32例，年齡46～78(60.7±8.6)歲；合并癥：高血壓29例，糖尿病25例，冠心病22例；對(duì)照組男50例，女35例，年齡48～75(61.9±11.0)歲；合并癥：高血壓30例，糖尿病23例，冠心病23例。2組患者性別、年齡及合并癥等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過，患者家屬簽署知情同意書，同意參與本次研究。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)醫(yī)學(xué)影像檢查結(jié)合臨床癥狀、體征確診為腦缺血再灌注損傷的患者。(2) 排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有其他較為嚴(yán)重的心、腦、肝、腎等疾病的患者；②相關(guān)檢查顯示存在出血傾向、活動(dòng)性出血等情況的患者；③伴有免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等疾病的患者；④伴有凝血功能異常的患者；⑤治療依從性差的患者；⑥臨床資料不完整的患者。

1.3 治療方法 對(duì)照組行臨床常規(guī)治療方案： 阿司匹林腸溶片(拜耳公司生產(chǎn))0.1 g口服，奧扎格雷鈉(丹東制藥公司生產(chǎn))80 mg溶解于0.9%氯化鈉注射液250 ml中靜脈滴注，每天1次，1周為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。觀察組在對(duì)照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加用依達(dá)拉奉(國(guó)藥集團(tuán)國(guó)瑞藥業(yè)公司生產(chǎn))30 mg溶解于0.9%氯化鈉注射液100 ml中靜脈滴注，每天2次，1周為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。2組在治療結(jié)束后進(jìn)行評(píng)分。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 NIHSS、ADL評(píng)分：使用NIHSS量表和日常生活能力評(píng)定量表(ADL)進(jìn)行評(píng)定。其中NIHSS量表包括對(duì)意識(shí)、語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)、感覺、共濟(jì)運(yùn)動(dòng)、眼球運(yùn)動(dòng)、視野等方面的評(píng)判，評(píng)分為0～42分，分?jǐn)?shù)越高，神經(jīng)缺損程度越嚴(yán)重。ADL量表系日常生活能力量表，能夠反映被試者的日常生活能力，該表共包含10項(xiàng)檢查內(nèi)容，總分為100分，分值越高，則表明患者的自理能力越強(qiáng)，神經(jīng)功能損傷情況越低。

1.4.2 血清MDA、SOD測(cè)定：治療前后清晨空腹采集患者肘靜脈血6 ml，離心分離血清，置冰箱冷凍待測(cè)。以硫代巴比妥酸法檢測(cè)丙二醛(MDA)，酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)超氧化物歧化酶(SOD)，試劑盒購(gòu)自雅培公司(美國(guó))，由檢驗(yàn)科專業(yè)人員嚴(yán)格按照操作說明進(jìn)行操作。

1.4.3 血清TNF-α及IL-6測(cè)定： 上述血清以ELISA法檢測(cè)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)，試劑盒購(gòu)自羅氏公司，由檢驗(yàn)科專業(yè)人員嚴(yán)格按照操作說明進(jìn)行操作。

1.4.4 血清NSE及S-100β蛋白水平檢測(cè)：上述血清以ELISA法檢測(cè)血清特異性烯醇化酶(NSE)、S-100β蛋白水平，試劑盒購(gòu)自羅氏公司，由檢驗(yàn)科專業(yè)人員嚴(yán)格按照操作說明進(jìn)行操作。

1.5 臨床治療效果評(píng)價(jià)[4]依據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損量表(NIHSS)評(píng)分評(píng)定。治愈，治療后患者的NIHSS評(píng)分下降幅度≥91%；顯效， NIHSS評(píng)分下降幅度46%～90%；有效，NIHSS評(píng)分下降幅度18%～45%；無效，NIHSS評(píng)分下降幅度<18%，甚至有所上升?？傆行?(治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較 治療2周后，觀察組患者總有效率為94.1%，高于對(duì)照組患者的80.0%(χ2=7.518，P=0.006)，見表1。

表1 2組臨床治療效果比較 [例(%)]

2.2 2組治療前后NIHSS、ADL評(píng)分比較 治療前，2組NIHSS評(píng)分、ADL評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組NIHSS評(píng)分降低，ADL評(píng)分升高，且觀察組降低/升高幅度大于對(duì)照組(P均<0.01)，見表2。

表2 2組患者治療前后NIHSS、ADL評(píng)分比較分)

2.3 2組治療前后血清MDA、SOD比較 治療前，2組血清MDA、SOD水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療2周后，2組血清MDA水平降低，血清SOD水平升高，且觀察組降低/升高幅度大于對(duì)照組(P均<0.01)，見表3。

表3 2組患者治療前后血清MDA、SOD水平比較

2.4 2組治療前后血清TNF-α及IL-6比較 治療前，2組血清TNF-α、IL-6水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療2周后，2組血清TNF-α、IL-6水平均降低，且觀察組低于對(duì)照組 (P均<0.01)，見表4。

表4 2組患者治療前后血清TNF-α及IL-6水平比較

2.5 2組治療前后血清NSE、S-100β蛋白水平比較 治療前，2組血清NSE、S-100β蛋白水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療2周后，2組血清NSE、S-100β蛋白水平均降低，且觀察組低于對(duì)照組 (P均<0.01)，見表5。

表5 2組患者治療前后血清NSE、S-100β蛋白水平比較

3 討 論

腦缺血為臨床常見疾病，具有極高的致殘率、致死率，即使患者得到及時(shí)救治，往往還會(huì)伴隨著一定的運(yùn)動(dòng)功能障礙，社會(huì)危害性巨大。目前針對(duì)腦缺血患者的臨床治療，早期靜脈溶栓應(yīng)用廣泛，該手段的實(shí)施有助于患者血管再通，但血管再通也可能導(dǎo)致再灌注損傷的發(fā)生，影響患者預(yù)后，造成嚴(yán)重不良后果。雖然腦缺血再灌注有助于患者腦細(xì)胞功能的恢復(fù)，緩解病情，但同時(shí)也可能加重缺血腦細(xì)胞的損傷程度，甚至引起多器官、組織的損傷[5-7]。目前，臨床上對(duì)腦缺血再灌注損傷發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí)較為有限，且無可靠的藥物應(yīng)用，因此，對(duì)其治療方法的研究尤為迫切。

依達(dá)拉奉為臨床上廣泛應(yīng)用的一種自由基清除藥物，自2004年上市后為臨床所廣泛應(yīng)用，具有一定的腦保護(hù)作用，有助于患者腦組織神經(jīng)損傷的緩解[8-9]?；诖耍狙芯刻骄苛艘肋_(dá)拉奉在腦缺血再灌注損傷治療中的價(jià)值，結(jié)果顯示，觀察組患者治療后，其NIHSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，且ADL評(píng)分明顯高于對(duì)照組，表明依達(dá)拉奉有助于降低腦缺血再灌注損傷患者治療過程中的神經(jīng)功能損傷程度，提高其生活質(zhì)量，究其原因可能與依達(dá)拉奉清除自由基的作用有關(guān)，該作用有助于氧化應(yīng)激反應(yīng)的控制，從而緩解患者腦組織的損傷，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。本研究觀察了2組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)MDA、SOD水平的變化，結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的血清MDA水平明顯低于對(duì)照組，血清SOD水平明顯高于對(duì)照組，證實(shí)依達(dá)拉奉清除自由基作用對(duì)改善腦缺血再灌注損傷患者神經(jīng)功能的價(jià)值。MDA為體內(nèi)氧化產(chǎn)物，其水平上升會(huì)增加細(xì)胞毒性，SOD則為抗氧化物，其水平上升有助于細(xì)胞、組織的保護(hù)[10-11]，本研究中，觀察組患者治療后SOD上升，MDA下降，表明了依達(dá)拉奉改善機(jī)體抗氧化水平的價(jià)值，有助于腦組織的保護(hù)。

依達(dá)拉奉亦有助于機(jī)體炎性反應(yīng)的控制，而炎性反應(yīng)在腦缺血再灌注損傷的發(fā)生、發(fā)展中也扮演著重要的角色[12-13]。當(dāng)腦缺血發(fā)生時(shí)，機(jī)體內(nèi)可通過多種途徑促進(jìn)炎性細(xì)胞的快速活化，釋放大量的炎性介質(zhì)，如TNF-α、IL-6等，同時(shí)黏附因子等亦會(huì)明顯上升[14-15]，引起白細(xì)胞的聚集、浸潤(rùn)，導(dǎo)致血管堵塞，且白細(xì)胞還會(huì)釋放自由基，導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，加重病情[16-18]。由此可見，對(duì)患者治療前后炎性介質(zhì)水平的比較，有助于治療效果判斷。基于此，本研究以血清TNF-α、IL-6水平的變化，來觀察依達(dá)拉奉對(duì)于患者炎性反應(yīng)的影響，結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的血清TNF-α、IL-6水平明顯低于對(duì)照組，肯定了依達(dá)拉奉在腦缺血再灌注損傷患者炎性反應(yīng)控制中的價(jià)值，可能與依達(dá)拉奉能夠抑制白三烯的作用有關(guān)，從而降低機(jī)體內(nèi)炎性介質(zhì)的釋放，改善患者病情[19]。

對(duì)于腦缺血患者，由于血管內(nèi)皮細(xì)胞的壞死，會(huì)導(dǎo)致血腦屏障異常，從而使腦組織中的一些物質(zhì)釋放入血，對(duì)其水平檢測(cè)有助于腦損傷診療及病情嚴(yán)重程度判斷，常見的生物指標(biāo)如NSE、S-100β蛋白等有助于腦損傷患者的評(píng)估[20-21]。正常情況下NSE位于神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，但腦缺血等腦組織損傷患者則會(huì)出現(xiàn)NSE釋放入血的情況，致使血液循環(huán)中的NSE水平明顯上升，有助于患者病情的判斷。S-100β蛋白在體內(nèi)具有多種功能，參與到細(xì)胞增生、凋亡之中，通常無法透過血腦屏障，但腦缺血等腦組織損傷患者，由于血腦屏障異常，血液循環(huán)中會(huì)出現(xiàn)S-100β蛋白水平明顯上升的情況，對(duì)其檢測(cè)有助于腦損傷評(píng)估?；诖?，本研究觀察了患者治療前后NSE、S-100β蛋白水平的變化，結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的血清NSE、S-100β蛋白水平明顯低于對(duì)照組，表明依達(dá)拉奉的應(yīng)用能夠降低NSE、S-100β蛋白水平，有助于腦組織的保護(hù)、再灌注損傷程度的減輕，有著積極的臨床意義。

綜上所述，依達(dá)拉奉應(yīng)用于腦缺血再灌注損傷患者治療中能夠提高臨床治療效果，改善神經(jīng)功能和氧化應(yīng)激，控制炎性反應(yīng)，改善患者預(yù)后。但本研究中也存在著不足之處：(1)樣本量較少，研究結(jié)果的可靠性值得證實(shí)，需增大樣本量加以驗(yàn)證；(2)所選指標(biāo)種類較少，可引入其他相關(guān)指標(biāo)加以研究，進(jìn)一步探究該藥具體的作用機(jī)制。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

楊帆：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過程，論文撰寫；白撫生、尤林：提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文審核;支立君：實(shí)施研究過程，資料搜集整理，論文修改;韓昱：進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析;謝欣：課題設(shè)計(jì)，論文撰寫