中醫(yī)藥對(duì)非小細(xì)胞肺癌根治術(shù)后患者免疫功能的影響

張素芳 呂祥

摘要 目的：通過回顧性隊(duì)列研究，比較中醫(yī)藥治療與術(shù)后輔助治療或臨床隨訪對(duì)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）根治術(shù)后患者細(xì)胞免疫和體液免疫功能的影響。方法：選取2016年1月至2019年12月同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院收治的NSCLC根治術(shù)后患者190例作為研究對(duì)象，分為觀察組（n=96）和對(duì)照組（n=94）。觀察組納入96例NSCLC根治術(shù)后進(jìn)行中醫(yī)藥治療并且連續(xù)服用時(shí)間大于等于6個(gè)月患者，對(duì)照組納入94例術(shù)后輔助治療或臨床觀察隨訪患者，比較2組組間及治療前后外周血T淋巴細(xì)胞亞群、NK細(xì)胞、免疫球蛋白及補(bǔ)體水平的變化。結(jié)果：組間比較發(fā)現(xiàn)觀察組NK和CD3+水平較對(duì)照組上調(diào)（P<0.05），IgM含量較對(duì)照組顯著升高（P<0.01）。組內(nèi)比較發(fā)現(xiàn)觀察組能顯著上調(diào)NK和CD3+的水平和IgM的含量（P<0.01），能明顯上調(diào)血C3和C4含量（P<0.05）。結(jié)論：中醫(yī)藥治療能提高NSCLC根治術(shù)后患者的細(xì)胞免疫和體液免疫功能，可能是其延長(zhǎng)術(shù)后總生存期、減少?gòu)?fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的機(jī)制。

關(guān)鍵詞 中醫(yī)藥;非小細(xì)胞肺癌;根治術(shù)后;細(xì)胞免疫;體液免疫;回顧性隊(duì)列研究

Abstract Objective：Through a retrospective cohort study，the effects of traditional Chinese medicine（TCM）treatment，postoperative adjuvant therapy or clinical follow-up on the cellular and humoral immunity of patients after non-small-cell lung cancer（NSCLC）radical surgery were compared.Methods：A total of 190 patients who underwent radical surgery for NSCLC from January 2016 to December 2019 in the inpatient department or outpatient department of Shanghai Pulmonary Hospital affiliated to Tongji University were selected as the research objects.The observation group included 96 patients who underwent TCM treatment after NSCLC radical resection and had been taking TCM treatment continuously for 6 months or more.The control group included 94 patients who received postoperative adjuvant therapy or clinical observation follow-up.The levels of T lymphocyte subsets，NK cells，immunoglobulin and complement in peripheral blood were compared between the 2 groups before treatment and after treatment.Results：The comparison between groups showed that the NK and CD3+ levels in the observation group were significantly up-regulated compared with the control group（P<0.05），and the IgM content was significantly increased compared with the control group（P<0.01）.After comparison within groups，it was found that the NK，CD3+ and IgM levels were significantly up-regulated in the observation group（P<0.01），and the levels of C3 and C4 were up-regulated（P<0.05）.Conclusion：TCM can improve the cellular and humoral immunity of patients，which may be the mechanism to prolong the overall postoperative survival of NSCLC after radical surgery and reduce the recurrence and metastasis.

Keywords Traditional Chinese medicine; Non-small cell lung cancer; Radical resection; Cellular immunity; Humoral immunity;Retrospective cohort study

中圖分類號(hào)：R734.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.16.011

肺癌術(shù)后患者的5年生存率并不理想[1-3]。術(shù)后常用的輔助治療有化療、放療及靶向治療等，目的是殺傷術(shù)后殘留在體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，然而這些治療手段在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)還會(huì)對(duì)機(jī)體正常細(xì)胞和組織器官帶來新的傷害，是“雙刃劍”。近年來的多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，IB-IIIA期術(shù)后行輔助治療的肺癌患者5年生存率提高不明顯[4-7]。因此非小細(xì)胞肺癌（Non-small-cell Lung Cancer，NSCLC）根治術(shù)后患者的生存獲益面臨比較嚴(yán)峻的問題。

中醫(yī)藥向來在“治未病”方面有其獨(dú)到的臨床療效，尤其是在預(yù)防惡性腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移方面，近年來相關(guān)臨床和基礎(chǔ)研究層出不窮[8-10]，但其機(jī)制是什么值得我們進(jìn)一步的深入研究。本研究擬通過比較中醫(yī)藥干預(yù)的NSCLC根治術(shù)后患者治療前后及與輔助治療或臨床隨訪患者的細(xì)胞免疫和體液免疫指標(biāo)，以期能找到可能機(jī)制?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2019年12月同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院收治的NSCLC根治術(shù)后患者190例作為研究對(duì)象，按照雙向性隊(duì)列研究方法分為觀察組（n=96）和對(duì)照組（n=94）。觀察組納入NSCLC根治術(shù)后進(jìn)行中醫(yī)藥治療并且連續(xù)治療時(shí)間大于等于6個(gè)月的患者;對(duì)照組納入單純術(shù)后輔助治療或臨床定期隨訪且未行任何中醫(yī)藥治療的患者。一般資料比較經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)《新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[11]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，手術(shù)剖胸探查活檢確診為原發(fā)性支氣管肺癌。

1.2.2 病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn) 1）經(jīng)病理學(xué)、組織學(xué)證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌的患者;2）非小細(xì)胞肺癌有腺癌、鱗癌、腺鱗癌、支氣管囊狀癌、肺泡細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌、肉瘤樣癌等常見病理類型。

1.2.3 肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn) 參照國(guó)際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）2017年修訂的第8版肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[12]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）第一診斷為原發(fā)性支氣管肺癌，且經(jīng)病理學(xué)確診為NSCLC者;2）非小細(xì)胞肺癌病理包括腺癌、鱗癌、腺鱗癌、大細(xì)胞癌等類型者;3）年齡大于18歲者;4）連續(xù)干預(yù)且大于等于6個(gè)月的中醫(yī)藥治療（包括中藥飲片和中成藥）者;5）術(shù)后輔助治療或隨訪且無任何中醫(yī)藥治療（包括中藥飲片和中成藥）者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）原發(fā)性肺癌但病理類型不明確，或病理類型明確但不屬于非小細(xì)胞肺癌者;2）NSCLC根治術(shù)后臨床分期不明確者;3）同期患有其他原發(fā)惡性腫瘤者;4）有器官移植史者;5）嚴(yán)重慢性疾病者;6）精神病史者;7）兒童病例、正處于妊娠或哺乳期婦女;8）中醫(yī)藥干預(yù)間斷且總療程小于6個(gè)月者。

1.5 臨床資料的收集 根據(jù)本回顧性隊(duì)列研究實(shí)際情況，主要收集4類信息：1）人口學(xué)基本資料：包括姓名、門診號(hào)或住院號(hào)、身份證號(hào)、生日、家庭住址、聯(lián)系電話等;2）個(gè)人相關(guān)因素：包括性別、年齡、吸煙史、腫瘤家族史等;3）腫瘤相關(guān)因素：患者的確診時(shí)間、確診時(shí)的年齡、病理類型，浸潤(rùn)或分化程度，腫瘤TNM分期、基因突變情況等;4）術(shù)后輔助治療或臨床隨訪：包括化療、放療、靶向治療（記錄方案、次數(shù)、劑量）等。

1.6 觀察指標(biāo) 1）細(xì)胞免疫指標(biāo)：2組患者治療前后的外周血T細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞;2）體液免疫指標(biāo)：2組患者治療前后的血免疫球蛋白IgA、IgG、IgM、C3和C4等指標(biāo)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，所有的結(jié)果均采用雙側(cè)假設(shè)檢驗(yàn)，按照檢驗(yàn)水準(zhǔn)a=0.05，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)數(shù)資料描述構(gòu)成比，采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料描述均數(shù)±SD（±s），數(shù)據(jù)滿足正態(tài)分布，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)不滿足正態(tài)分布，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后細(xì)胞免疫指標(biāo)的比較 治療前2組細(xì)胞免疫指標(biāo)組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后對(duì)照組細(xì)胞免疫指標(biāo)變化不大（P>0.05），觀察組的NK和CD3+水平比治療前和對(duì)照組明顯上升（P<0.05）。見表2。

2.2 2組患者治療前后體液免疫指標(biāo)的比較 治療前2組體液免疫指標(biāo)組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后對(duì)照組體液免疫指標(biāo)變化不大（P>0.05），觀察組的IgM和C3水平比治療前和對(duì)照組明顯上升（P<0.05）。見表3。

3 討論

肺癌術(shù)后機(jī)體處于無瘤生存狀態(tài)，“邪實(shí)”已除，其病機(jī)主要是氣血虧虛，肺脾腎三臟俱虛，余邪未清。術(shù)后輔助治療包括化療、放射治療乃至靶向藥物（中醫(yī)統(tǒng)稱其為邪毒），會(huì)更加耗傷機(jī)體正氣，降低生命質(zhì)量，甚至有些患者因不良反應(yīng)而無法繼續(xù)耐受化療[13]。

術(shù)后輔助治療將目標(biāo)聚焦在了實(shí)體瘤本身，只關(guān)注產(chǎn)生腫瘤的結(jié)果，卻忽視了發(fā)生腫瘤的根本原因，即腫瘤免疫微環(huán)境（Tumor Immune Microenvironment，TIME）。研究表明TIME存在動(dòng)態(tài)變化即易重塑，受諸多因素調(diào)節(jié)，包括巨噬細(xì)胞、NK、CD3+、CD4+、CD8、Treg及MDSC等免疫細(xì)胞，還包括C3、C4等細(xì)胞因子和IgG、IgA及IgM等免疫球蛋白，均與腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移關(guān)系密切[14-17]。

中醫(yī)藥干預(yù)肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的機(jī)制，免疫功能的改善是近年來研究的熱點(diǎn)。劉素彤等應(yīng)用扶正祛邪方干預(yù)肺癌患者外周血免疫指標(biāo)和預(yù)后的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者外周血CD3+和NK較健康人下降、CD8+升高，而中藥組治療后CD3+、CD8+水平較治療前降低（P<0.05），NK水平較治療前升高（P<0.05），說明扶正祛邪中藥延長(zhǎng)肺癌生存期的機(jī)制可能是通過干預(yù)機(jī)體的免疫功能實(shí)現(xiàn)的[18]。體液免疫主要由外周血免疫因子如補(bǔ)體C3、C4，還有免疫球蛋白，白細(xì)胞介素等介導(dǎo)，楊忠明等采用中藥干預(yù)肺癌術(shù)后患者并觀察患者免疫水平的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后單純化療組IgG較治療前升高（P<0.05），而IgA、IgM與治療前比較（P>0.05），認(rèn)為加味六君子湯能夠改善肺癌術(shù)后化療的免疫抑制反應(yīng)，并且減少不良反應(yīng)的發(fā)生，可應(yīng)用于癌癥術(shù)后化療的輔助治療[19]。

本研究對(duì)190例NSCLC根治術(shù)后患者治療前后進(jìn)行了免疫指標(biāo)的檢測(cè)。組間比較發(fā)現(xiàn)治療前，2組患者細(xì)胞免疫和體液免疫指標(biāo)組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說明治療前2組免疫功能無區(qū)別。治療后，觀察組的NK和CD3+水平較顯著高于對(duì)照組（P<0.05），IgM含量顯著高于對(duì)照組（P<0.01），能明顯上調(diào)血C3和C4含量（P<0.05），說明中醫(yī)藥還具有改善機(jī)體免疫功能的作用。組內(nèi)比較發(fā)現(xiàn)觀察組能顯著上調(diào)NK，CD3+的水平和IgM的含量（P<0.01），明顯上調(diào)C3和C4水平（P<0.05）。對(duì)照組除了血C4含量較前下調(diào)（P<0.05），其余各項(xiàng)免疫指標(biāo)組內(nèi)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說明隨訪前后患者免疫功能無明顯變化。

綜上所述，中醫(yī)藥治療能改善患者細(xì)胞免疫和體液免疫，可能是其延長(zhǎng)NSCLC根治術(shù)后總生存期、減少?gòu)?fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的機(jī)制之一。但是本研究是回顧性研究，病例數(shù)少、影響因多，也未進(jìn)一步做生存分析，且無法排除混雜因素的干擾，因此只能得出中醫(yī)藥具有改善機(jī)體免疫功能的趨勢(shì)，尚有待后續(xù)前瞻性或隨機(jī)對(duì)照研究繼續(xù)深入分析和探討。

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（2020-06-12收稿 責(zé)任編輯：王楊）