軟堅(jiān)散結(jié)法治療甲狀腺結(jié)節(jié)有效性和安全性Meta分析

劉彩鳳 趙漢青 李思婷

摘要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)具有軟堅(jiān)散結(jié)功效的中藥復(fù)方治療甲狀腺結(jié)節(jié)的療效和安全性。方法：檢索具有軟堅(jiān)散結(jié)功效的中藥復(fù)方治療甲狀腺結(jié)節(jié)的RCTs，進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)并提取數(shù)據(jù)，用Revman5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：納入34篇臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。分析結(jié)果顯示中藥+西藥組vs西藥組、中藥組vs西藥組，在總有效率、甲狀腺結(jié)節(jié)直徑縮小方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：中藥治療甲狀腺結(jié)節(jié)療效優(yōu)于西藥治療，且不良反應(yīng)少，相對(duì)安全。

關(guān)鍵詞 中醫(yī)藥;Meta分析;甲狀腺結(jié)節(jié);結(jié)節(jié)性甲狀腺腫;軟堅(jiān)散結(jié)法

Abstract Objective： To systematically evaluate the efficacy and safety of Chinese herbal Compound Formula with soften hardness and dissipate masses efficacy in the treatment of thyroid nodules.Methods：RCTs of Chinese herbal compound formula with soften hardness and dissipate masses efficacy in the treatment of thyroid nodules were retrieved，methodological quality were evaluated and data was extracted，Revman5.3 software was used for Meta analysis.Results：A total of 34 clinical randomized controlled trials were included.The analysis results showed that there were statistically significant differences in the total effective rate and the reduction of the diameter of thyroid nodules between the Chinese medicine+western medicine group vs western medicine group，and between the Chinese medicine group vs western medicine group.Conclusion：Traditional Chinese medicine is more effective than western medicine in the treatment of thyroid nodules，with fewer adverse reactions and relatively safe.

Keywords Chinese medicine; Meta-analysis; Thyroid nodules; Nodular goiter; Soften hardness and dissipate masses

中圖分類號(hào)：R259 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.16.008

甲狀腺結(jié)節(jié)是指各種原因?qū)е碌募谞钕賰?nèi)部出現(xiàn)異常的組織團(tuán)塊，可單發(fā)或多發(fā)，通常指甲狀腺非炎性、非腫瘤性的結(jié)節(jié)性腫大[1]。該病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，現(xiàn)普遍認(rèn)為與遺傳、環(huán)境、細(xì)胞因子、飲食中碘含量過高、情緒刺激等因素有關(guān)[2]。目前臨床上治療結(jié)節(jié)性甲狀腺腫主要采用非手術(shù)治療與手術(shù)切除方法，但效果均不太滿意。其中非手術(shù)治療多采用小劑量甲狀腺激素治療，但是藥物劑量不易控制，可能引起FSH水平升高，過量時(shí)引發(fā)繼發(fā)性甲亢[3]。同時(shí)長期口服甲狀腺激素治療，可導(dǎo)致不同程度的骨量丟失[4]，并且對(duì)較大的結(jié)節(jié)療效差[5]，而且有些研究表明左甲狀腺素治療本病的有效率在觀察組和對(duì)照組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6]。中醫(yī)中藥能有效縮小甲狀腺結(jié)節(jié)的直徑，并且不良反應(yīng)小。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 中文檢索詞為“甲狀腺”和“軟堅(jiān)散結(jié)”“軟堅(jiān)”“散結(jié)”“耎堅(jiān)”“消堅(jiān)”“消積”“消癭”。英文檢索詞為“thyroidea”“ruanjiansanjie”“ruanjian”“sanjie”“xiaojian”“xiaoji”“xiaoying”。中文數(shù)據(jù)庫包括：知網(wǎng)、萬方、維普、SinoMed;英文數(shù)據(jù)庫包括：PubMed、Cochrane library。檢索自建庫至2019年7月的國內(nèi)外發(fā)表的有關(guān)軟堅(jiān)散結(jié)法治療甲狀腺結(jié)節(jié)性疾病的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs），排除專家個(gè)人經(jīng)驗(yàn)、病案報(bào)道、綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、針灸治療等非中藥治療文獻(xiàn)。

1.2.2 研究對(duì)象 符合良性甲狀腺結(jié)節(jié)、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的患者，性別、年齡、地區(qū)、種族、疾病嚴(yán)重程度不限。

1.2.3 干預(yù)措施 觀察組采用有軟堅(jiān)散結(jié)功效的中藥復(fù)方單獨(dú)治療，或者聯(lián)合常規(guī)西藥的中西醫(yī)結(jié)合治療，對(duì)照組單純采用常規(guī)西藥治療。

1.2.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 兩位研究者單獨(dú)對(duì)納入文獻(xiàn)依據(jù)改良版Jadad量表進(jìn)行研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。修訂后的Jadad量表（1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量）。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）蒙、藏、維等少數(shù)民族用藥。2）用藥復(fù)雜，包含有其他功效的中藥和西藥的文獻(xiàn)。3）關(guān)于中成藥功效研究的文獻(xiàn)。4）處方組成列舉不全的文獻(xiàn)。5）嚴(yán)重懷疑抄襲數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。6）重復(fù)發(fā)表和無法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.4 資料提取 資料提取按照預(yù)先制定的Excel表，由兩位研究者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)，對(duì)每個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的題目和摘要初步審查，再閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩和數(shù)據(jù)提取。提取數(shù)據(jù)包括：第一作者及發(fā)表時(shí)間、觀察組和對(duì)照組資料（總?cè)藬?shù)、Jadad評(píng)分、用藥療程、及結(jié)局指標(biāo)）。審查內(nèi)容包括：文獻(xiàn)的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)、隨機(jī)對(duì)照的具體實(shí)施情況、對(duì)照組的設(shè)置情況等。如在資料提取與審查過程中遇到分歧，將由第三方仲裁。工作完成后2位研究者進(jìn)行交換核對(duì)。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Meta分析軟件Revman5.3軟件進(jìn)行分析。連續(xù)性變量采用均數(shù)（MD）±標(biāo)準(zhǔn)差（SD）和95%可信區(qū)間（CI）合并統(tǒng)計(jì)量，二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）和95%可信區(qū)間（CI）合并統(tǒng)計(jì)量。納入研究先進(jìn)行異質(zhì)性分析，如異質(zhì)性檢測(cè)I2<50%，采用固定效應(yīng)模型，異質(zhì)性檢測(cè)I2≥50，則嘗試找到異質(zhì)性來源，進(jìn)行亞組分析，若無法發(fā)現(xiàn)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型或進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索5 006條文獻(xiàn)題錄，查重后剩余2 962條，閱讀標(biāo)題和摘要得到163篇可能與甲狀腺結(jié)節(jié)相關(guān)的文獻(xiàn)，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)閱讀全文最終獲得34篇符合要求的文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)。見圖1。

2.2 納入研究信息 納入患者共計(jì)3 506例，觀察組1 766例，對(duì)照組1 740例，基本特征見表1。根據(jù)修訂后的Jadad量表對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，17篇[6-7，9，11-13，16-19，23，25，27-28，31，38-39]文獻(xiàn)說明了具體隨機(jī)方法，17篇[8，10，14-15，20-22，24，26，29-30，32-37]文獻(xiàn)僅提出隨機(jī)分組，未說明具體方法。9篇[13-14，16-17，20-21，23-25]文獻(xiàn)指出了退出與撤出情況，34篇文獻(xiàn)均未隨機(jī)化隱藏和盲法。評(píng)分結(jié)果：13篇[8，10，15，22，26，29-30，32-37]文獻(xiàn)為1分，16篇[6-7，9，11-12，14，18-21，24，27，28，31，38，39]文獻(xiàn)為2分，5篇[13，16-17，23，25]文獻(xiàn)為3分。見表1。

2.3 總有效率的Meta分析 納入文獻(xiàn)中有20篇[6-8，10-11，14，18-21，23-24，28-29，31，33，36-39]比較了中藥聯(lián)合西藥與單純西藥的療效，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.24，95%CI（2.58，4.07），P<0.000 01]，表明中藥聯(lián)合西藥治療甲狀腺結(jié)節(jié)療效優(yōu)于單純西藥治療。見圖2。納入文獻(xiàn)中有13篇[9，12-13，15-17，25-27，30，32，34-35]比較了中藥與西藥的療效，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=7%，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.30，95%CI（2.57，4.24），P<0.000 01]，表明單純中藥治療甲狀腺結(jié)節(jié)療效優(yōu)于單純西藥治療。

2.4 結(jié)節(jié)直徑變化分析 納入文獻(xiàn)有22篇報(bào)道了治療前后甲狀腺結(jié)節(jié)直徑變化。異質(zhì)性檢測(cè)I2=80%，經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)肖曉這篇文獻(xiàn)，納入的結(jié)節(jié)過?。ㄖ睆叫∮? cm），考慮到結(jié)節(jié)最初大小對(duì)結(jié)果的影響未納入該研究，因此共納入21[7-10，12-17，19，21-23，25，28-31，33-35]篇文獻(xiàn)。異質(zhì)性檢測(cè)I2=72%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=3.27，59%CI（2.76，3.87），P<0.000 01]，表明觀察組較對(duì)照組縮小甲狀腺結(jié)節(jié)的效果更明顯。見圖2。納入文獻(xiàn)中有12篇[7-8，10，14，19，21-23，28-31，33]文獻(xiàn)比較了中藥聯(lián)合西藥與西藥組結(jié)節(jié)直徑的變化，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=74%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-3.21，95%CI（-4.13，-2.29，P<0.000 1）]，表明觀察組較對(duì)照組可以明顯縮小甲狀腺結(jié)節(jié)大小。納入文獻(xiàn)中有9篇[9，12-13，15-17，25，34-35]文獻(xiàn)比較了中藥與西藥組結(jié)節(jié)直徑的變化，異質(zhì)性檢測(cè)I2=72%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-3.49，95%CI（-4.50，-2.47，P<0.000 01）]，表明觀察組較對(duì)照組可以明顯縮小甲狀腺結(jié)節(jié)大小。

2.5 安全性分析 納入文獻(xiàn)共有13篇[6，9-11，17，19，22-23，25，27，28，36-37]文獻(xiàn)報(bào)道不良反應(yīng)具體發(fā)生情況，11篇[7，15，18，26，29-30，32-34，38-39]文獻(xiàn)未報(bào)道不良反應(yīng)是否發(fā)生，10篇[8，12-14，16，20-21，24，31，35]文獻(xiàn)報(bào)道無不良反應(yīng)發(fā)生。見表2。其中劉文秀[6]報(bào)道觀察組出現(xiàn)2例失眠，1例口干，1例舌燥患者，對(duì)照組出現(xiàn)11例患者，表現(xiàn)為心悸、多汗、腹瀉、失眠、口干、舌燥。鄧曉輝[28]報(bào)道對(duì)照組患者出現(xiàn)12例煩躁、口干及失眠等不良反應(yīng)，其中患者伴有心悸不適的有4例。黃劍[25]報(bào)道對(duì)照組有10例出現(xiàn)不同程度的口干、失眠、煩躁，其中4例出現(xiàn)心悸、發(fā)熱等癥狀。劉冬梅[17]報(bào)道對(duì)照組有10例患者出現(xiàn)失眠、口干及煩躁等不良癥狀，其中發(fā)生心悸不適的患者有3例。郭立梅[37]報(bào)道觀察組有2例發(fā)生不良反應(yīng)，對(duì)照組有6例發(fā)生。觀察組納入887例患者，其中27例出現(xiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生率為3.05%，對(duì)照組納入877例患者，其中106例發(fā)生不良反應(yīng)，發(fā)生率為12.09%。不良反應(yīng)發(fā)生率觀察組少于對(duì)照組。見表2。

2.6 敏感性分析 納入的34篇文獻(xiàn)均屬于低質(zhì)量研究，故未進(jìn)行敏感性分析。

2.7 偏倚分析 根據(jù)中藥治療結(jié)節(jié)性甲狀腺腫制作漏斗圖，證明存在一定的發(fā)表偏倚。見圖4。

3 討論

甲狀腺結(jié)節(jié)中醫(yī)稱之為“癭病”，古人將其分為五類稱為“五癭”，《三因極—病證方論·卷十五·痰瘤證治》對(duì)癭病的描述：“癭多著于肩頸，瘤隨氣凝結(jié)，此等皆年數(shù)深遠(yuǎn)，浸大浸長，堅(jiān)硬不可移者，名曰石癭。隨憂愁消長者，名氣癭”。《醫(yī)宗金鑒·肉癭》對(duì)肉癭的描述：“土氣不行，逆于肉理”?！锻饪普凇穼?duì)血癭的描述：“癥見頸生癭塊，皮色紫紅，上有交又露現(xiàn)的赤脈紅絲”?！锻饪普嬖彙穼?duì)筋癭的描述：“筋脈呈露曰筋癭”?！逗?jiǎn)明中醫(yī)辭典》記載：“癥見癭塊青筋顯露，結(jié)如蚯蚓”。病因病機(jī)方面，氣滯痰凝壅結(jié)頸前是本病的基本病理，日久引起血脈瘀阻，以氣、痰、瘀三者合而為患。本病的核心病理改變多是痰凝和血瘀。最初往往由氣機(jī)不暢引發(fā)，痰凝、血瘀日久可相互為病，也可化熱，傷陰，日久還有傷陰耗氣的一系列病變特點(diǎn)。軟堅(jiān)散結(jié)法是指采用中醫(yī)治療方法使人體已經(jīng)形成的包塊、腫物、結(jié)節(jié)、增生等病灶消散或縮小的治療方法，在甲狀腺結(jié)節(jié)的治療中發(fā)揮重要作用。

通過Meta分析，發(fā)現(xiàn)具有軟堅(jiān)散結(jié)功效的中藥在消散、縮減甲狀腺結(jié)節(jié)方面有一定療效，所有報(bào)道不良反應(yīng)均提示觀察組較對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性更好。本文對(duì)納入研究的方劑藥物組成進(jìn)一步分析以探討具有軟堅(jiān)散結(jié)功效的中藥復(fù)方治療甲狀腺結(jié)節(jié)的臨床運(yùn)用規(guī)律。見表2。通過分析34張中藥處方發(fā)現(xiàn)：藥物總使用頻次395次，其中排名前15位的中藥依次為：夏枯草、莪術(shù)、浙貝、柴胡、郁金、青皮、生牡蠣、半夏、黃芪、陳皮、枳殼、茯苓、香附、桔梗、甘草。見圖5。其中夏枯草、浙貝、半夏、桔梗、甘草化痰軟堅(jiān)散結(jié);莪術(shù)破血散結(jié);柴胡、郁金、青皮、陳皮、枳殼、香附、黃芪理氣軟堅(jiān)散結(jié);生牡蠣咸寒軟堅(jiān)散結(jié);中醫(yī)治療過程中采用軟堅(jiān)散結(jié)的方法，或消痰、或理氣、或破血、或相互結(jié)合治療頸部有形包塊，針對(duì)頸部氣滯痰凝血瘀等不同情況的結(jié)節(jié)有的放矢，療效顯著。并且肝足厥陰之脈……上貫膈，布脅肋，循喉嚨之后，上入頏顙……，本病病位在頸部，正屬肝經(jīng)循行部位，疏肝理氣散結(jié)十分重要。

《本草通玄》記載：“夏枯草，苦辛微寒，獨(dú)入厥陰，消瘰疬，散結(jié)氣，止目珠痛。此草補(bǔ)養(yǎng)厥陰血脈，又能疏通結(jié)氣，目痛瘰疬，皆系肝癥，故獨(dú)建神功”。《景岳全書》記載：“夏枯草，味微苦微辛，氣浮而升，陰中陽也。善解肝氣，養(yǎng)肝血，故能散結(jié)開郁，大治瘰疬鼠屢，乳癰癭氣，并治頭瘡目疾”。現(xiàn)代研究顯示其可治療甲狀腺結(jié)節(jié)[41]。莪術(shù)，《長沙藥解》：“莪術(shù)，味苦、辛，微溫，入足厥陰肝經(jīng)。破滯攻堅(jiān)，化結(jié)行瘀。消癖塊，破血癥，化腑臟痼冷，散跌撲停瘀，通經(jīng)開閉，止痛散結(jié)”。莪術(shù)的有效成分莪術(shù)油有抗腫瘤作用，可抑制腫瘤細(xì)胞的異常增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[42]。有研究報(bào)道在甲狀腺局部注射莪術(shù)油對(duì)Graves病甲狀腺腫大有效[43]。浙貝母，《羅氏會(huì)約醫(yī)鏡》：“貝母，瀉心火，散肺郁。治虛勞痰咳……喉痹、消渴、癭瘤、乳閉、產(chǎn)難、乳癰，敷惡瘡，斂瘡口”?！侗静莺?jiǎn)要方》：“浙貝味大苦。為開郁散結(jié)化痰解毒之良品”。現(xiàn)在研究表明，浙貝有清熱潤肺、化痰止咳、散結(jié)功效，用于肺熱咳嗽，瘰疬腫毒，其抗腫瘤的藥理作用可治療乳腺癌、子宮癌、肝癌[44]。

本研究尚存在的不足之處，納入研究均為低質(zhì)量文獻(xiàn)，有17篇文獻(xiàn)未說明隨機(jī)分組具體方法，所有文獻(xiàn)均未做到盲法和隨機(jī)化隱藏，可能存在選擇性偏倚，部分研究的觀察時(shí)間較短，不能充分觀察到2組的療效差異。本病較易復(fù)發(fā)，大多數(shù)研究未進(jìn)行長期隨訪，因此臨床療效是否永久有待驗(yàn)證。對(duì)于一些陰性結(jié)果未報(bào)道的文獻(xiàn)，無法納入研究，因此可能存在發(fā)表偏倚。建議進(jìn)行多中心、大樣本、臨床隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步提供高質(zhì)量的證據(jù)支持。

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（2019-10-30收稿 責(zé)任編輯：王明）