血液灌流聯(lián)合阿托品治療有機(jī)磷中毒呼吸衰竭療效及對(duì)患者腎功能、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值的影響

柯偉光 陳振榮 潘有軍 何映

525000 茂名，廣東省茂名市人民醫(yī)院急診科

有機(jī)磷農(nóng)藥在我國(guó)應(yīng)用普遍，每年發(fā)生有機(jī)磷中毒的患者約有50 000～70 000人，病死率約為10%[1]。有機(jī)磷農(nóng)藥通過(guò)抑制膽堿酯酶活性，導(dǎo)致中樞內(nèi)源性乙酰膽堿堆積，并作用在膽堿能M受體和N受體，導(dǎo)致患者出現(xiàn)平滑肌痙攣、腺體分泌增加，進(jìn)而出現(xiàn)抽搐、昏迷等中毒癥狀[2]?；颊咧袠泻粑欢疚镆种埔l(fā)呼吸衰竭，呼吸衰竭易導(dǎo)致有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者死亡，因而有效的機(jī)械通氣和及時(shí)的解毒治療是非常關(guān)鍵的[3]。阿托品是目前最常用的抗膽堿藥，但其僅對(duì)乙酰膽堿M受體有拮抗作用，且使用劑量不易控制，因而需與其他治療方法聯(lián)合使用[4]。血液灌流對(duì)大部分的毒物有很好的清除效果，通過(guò)體外循環(huán)灌流器中吸附劑的吸附作用，將體內(nèi)外源性以及內(nèi)源性毒物進(jìn)行清除，從而達(dá)到凈化血液的目的[2]。本研究應(yīng)用血液灌流聯(lián)合阿托品治療有機(jī)磷中毒呼吸衰竭取得一定效果，報(bào)告如下。

資料與方法

一、研究對(duì)象

回顧性分析2014年1月至2019年12月在茂名市人民醫(yī)院就診的有機(jī)磷中毒呼吸衰竭患者76例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合重度有機(jī)磷有中毒的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)符合呼吸衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有惡性腫瘤、高血壓、肝腎功能不全者；(2)其他藥物中毒、創(chuàng)傷和急性病發(fā)作者；(3)長(zhǎng)期酗酒者；(4)伴有自身免疫性疾病、急慢性感染性疾病、血液系統(tǒng)疾病者；(5)對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；(6)近期使用過(guò)腎毒性藥物如順鉑、阿司匹林、頭孢菌素Ⅱ等患者。所有患者均知情并同意參與本研究，本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

二、方法

1.分組 將納入的76例患者按治療方法分為2組，采用阿托品治療的31例記為對(duì)照組，采用阿托品聯(lián)合血液灌流治療的45例記為觀察組。

2.治療方法 所有納入的患者入院后進(jìn)行洗胃、導(dǎo)瀉、維持心肺功能、營(yíng)養(yǎng)支持，并行氣管插管，予氣管插管內(nèi)給氧及有創(chuàng)機(jī)械通氣，自主呼吸有力時(shí)停機(jī)。對(duì)照組患者給予阿托品治療，首次用阿托品(廣東南國(guó)藥業(yè)有限公司)10～20 mg靜脈注射，每30 min注射1次，達(dá)到阿托品化后，劑量調(diào)整為5～10 mg，直至患者中毒癥狀逐漸消失。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)用血液灌流，選用HA230樹(shù)脂血液灌流器和Frese-nius 4008透析機(jī)，給予首劑4 000 U肝素，以1 000 U/h追加，總量控制在6 000～8 000 U，血流量為150～200 mL/min，灌流時(shí)間為2～3 h，根據(jù)患者病情進(jìn)行3～5次灌流。灌流前已達(dá)阿托品化的，在灌流過(guò)程中適當(dāng)降低阿托品用量。兩組均持續(xù)治療，直至癥狀消失。比色法檢測(cè)全血膽堿酯酶(正常值：130～310 U/L)。

3.觀察指標(biāo) (1)記錄兩組患者阿托品使用劑量、恢復(fù)清醒時(shí)間、全血膽堿酯酶恢復(fù)時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、住院時(shí)間、病死率。膽堿酯酶檢測(cè)試劑為上海滬震有限公司提供;(2)記錄兩組患者治療前后的腎功能水平、血細(xì)胞參數(shù)和血清β2-微球蛋白(β2 microglobulin，β2-MG)，治療前及治療7 d后，取患者靜脈血送檢，腎功能檢測(cè)采用邁瑞全自動(dòng)生化分析儀BS-200，主要檢查血液中BUN、Scr、尿酸(uric acid，UA)、總蛋白(total protein，TP)水平，試劑為南京貝登醫(yī)療股份有限公司提供；檢測(cè)血細(xì)胞參數(shù)包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴/細(xì)胞計(jì)數(shù)，并計(jì)算出患者的中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)，檢測(cè)儀器為Sysmex XT-1800i血細(xì)胞分析儀；β2-MG檢測(cè)應(yīng)用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特UniCel DxI800全自動(dòng)免疫分型系統(tǒng)，試劑由美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特提供;(3)觀察記錄兩組患者治療期間出現(xiàn)不良反應(yīng)情況。

4.療效判定標(biāo)準(zhǔn) 兩組臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7]：顯效：患者癥狀減輕，神志清醒，體征恢復(fù)正常；有效：患者神志明顯改善，體征基本恢復(fù)正常；無(wú)效：患者神志及體征無(wú)任何改變甚至惡化。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、一般資料

對(duì)照組31例患者，其中男性15例，女性16例；年齡(41.3±3.6)歲，年齡范圍為27～57歲；服藥類(lèi)型為甲胺磷6例，樂(lè)果7例，敵敵畏10例，久效磷8例；服藥量(286.4±28.1)mL(230～350 mL)。觀察組45例患者，其中男性21例，女性24例；年齡(41.7±3.6)歲，年齡范圍為25～40歲；服藥類(lèi)型為甲胺磷10例，樂(lè)果11例，敵敵畏13例，久效磷11例；服藥量(289.1±30.2)mL(235～360 mL)。兩組患者的一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

二、兩組患者臨床療效比較

治療后，觀察組臨床總有效率為91.11%，高于對(duì)照組的有效率70.97%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(表1)

表1 兩組患者臨床療效比較

三、兩組患者治療及預(yù)后比較

治療后，觀察組阿托品使用劑量、呼吸衰竭持續(xù)時(shí)間、恢復(fù)清醒時(shí)間、全血膽堿酯酶恢復(fù)時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、住院時(shí)間、病死率均低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(表2)

四、兩組患者腎功能比較

治療7 d后，兩組β2-MG、BUN、Scr、UA水平均比治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組治療后TP水平比治療前高，且觀察組高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(表3)

五、兩組血細(xì)胞參數(shù)比較

治療7 d后，兩組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)以及NLR值均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(表4)

六、兩組患者阿托品副反應(yīng)比較

治療期間，觀察組患者出現(xiàn)阿托品不良反應(yīng)(包括心動(dòng)過(guò)速、視線(xiàn)模糊、小便困難)的例數(shù)少于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(表5)

七、兩組患者并發(fā)癥比較

治療期間，觀察組并發(fā)癥發(fā)生率為15.56%，低于對(duì)照組的45.16%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(表6)

討 論

有機(jī)磷中毒患者出現(xiàn)呼吸衰竭現(xiàn)象后極易導(dǎo)致死亡，其常用治療藥物阿托品可以阻滯M膽堿受體，興奮呼吸中樞，從而緩解呼吸困難等中毒狀態(tài)[8]。而血液灌流具有廣譜吸附的優(yōu)點(diǎn)，可吸附脂溶性大分子有機(jī)磷農(nóng)藥并將其清除出體內(nèi)[9]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組的總有效率為91.11%，高于對(duì)照組的70.97%，觀察組阿托品使用劑量、呼吸衰竭持續(xù)時(shí)間、恢復(fù)清醒時(shí)間、全血膽堿酯酶恢復(fù)時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、住院時(shí)間、病死率均低于對(duì)照組，提示血液灌流聯(lián)合阿托品治療可使患者盡早恢復(fù)膽堿酯酶活力，恢復(fù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能[10]，有效緩解患者呼吸衰竭癥狀。同時(shí)，聯(lián)合治療能減少阿托品的用量，并縮短患者恢復(fù)清醒時(shí)間、住院時(shí)間，降低病死率。2017年，李衛(wèi)民等[11]研究表明通過(guò)長(zhǎng)托寧、阿托品聯(lián)合血液灌流可以顯著緩解急性有機(jī)磷中毒伴呼吸衰竭患者體內(nèi)膽堿能紊亂的狀態(tài)。2018年，紀(jì)海明[12]研究表明血液灌流聯(lián)合解磷定治療急性重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒可在減少藥物使用量的前提下，提高治愈率，降低病死率及并發(fā)癥發(fā)生率，同時(shí)可縮短患者恢復(fù)時(shí)間，這與本研究臨床療效結(jié)果相符。

表2 兩組患者治療及預(yù)后比較

表3 兩組患者治療前后腎功能變化

表4 兩組血細(xì)胞參數(shù)比較

表5 兩組患者阿托品不良反應(yīng)發(fā)生情況(例)

表6 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況(例)

治療7 d后，兩組治療后血清β2-MG和各項(xiàng)腎功能指標(biāo)均優(yōu)于治療前，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明血液灌流聯(lián)合阿托品治療可顯著改善有機(jī)磷中毒呼吸衰竭患者腎功能。有機(jī)磷農(nóng)藥中毒后患者體內(nèi)乙酰膽堿堆積，使腎小動(dòng)脈痙攣，毒物排除障礙，同時(shí)由于嘔吐及消化道出血等導(dǎo)致脫水及血容量不足，腎小球血流量減少，造成腎小球損傷[13]。腎小球?yàn)V過(guò)率降低，使得血清β2-MG的升高；而隨著中毒程度的加深使得BUN、Scr、UA逐漸升高，而TP逐漸降低。血液灌流聯(lián)合阿托品能有效改善患者的腎功能，特別是血液灌流可以吸附疏水親脂基團(tuán)，有利于有機(jī)磷毒物清除，同時(shí)可超濾體內(nèi)多余的水分，有效地糾正酸堿平衡和電解質(zhì)紊亂[14]，使體內(nèi)β2-MG、腎功能各項(xiàng)指標(biāo)逐漸恢復(fù)正常，避免患者在中毒后出現(xiàn)尿毒癥等癥狀。

NLR為中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值，中性粒細(xì)胞與炎癥狀態(tài)有關(guān)，而淋巴細(xì)胞能反應(yīng)機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。有機(jī)磷農(nóng)藥會(huì)激發(fā)免疫系統(tǒng)的應(yīng)激反應(yīng)，使機(jī)體的中性粒細(xì)胞增多，淋巴細(xì)胞降低，加劇臟器損傷[15]，同時(shí)有研究表示NLR是預(yù)測(cè)有機(jī)磷中毒程度的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[16]。NLR在血常規(guī)中易得，可較為穩(wěn)定反映機(jī)體中毒后炎癥狀態(tài)[17]。治療7 d后，觀察組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)以及NLR值均低于對(duì)照組，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均高于對(duì)照組，說(shuō)明血液灌流聯(lián)合阿托品治療可消除有機(jī)磷中毒呼吸衰竭患者體內(nèi)炎癥，從而改善患者病情。血液灌流具有抗炎作用，重復(fù)血液灌流可以減少患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，降低淋巴細(xì)胞應(yīng)激程度，從而減輕患者炎癥[18-19]。治療期間，觀察組出現(xiàn)阿托品不良反應(yīng)的例數(shù)較對(duì)照組少，說(shuō)明聯(lián)合血液灌流后能減輕阿托品用量，從而減少阿托品不良反應(yīng)。觀察組患者并發(fā)癥發(fā)生率為低于對(duì)照組，說(shuō)明聯(lián)合血液灌流后，能較快的清除患者血液中的毒素，改善機(jī)體血液循環(huán)，降低炎癥程度，減少臟器的損傷，有利于減少并發(fā)癥的發(fā)生。本研究受樣本對(duì)象來(lái)源與數(shù)量等因素的限制，還存在不足之處，今后將聯(lián)合多中心并選擇不良反應(yīng)較小的藥物進(jìn)行研究，以減輕藥物不良反應(yīng)對(duì)患者影響。

綜上，血液灌流聯(lián)合阿托品治療可顯著改善有機(jī)磷中毒患者呼吸衰竭癥狀，改善其腎功能，降低NLR，減輕患者炎癥狀況，效果比單一阿托品治療效果顯著，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。