慢性腎臟病患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的改變及危險(xiǎn)因素分析

俞俊男 柳彩俠 趙南 孫東

221000 徐州，徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腎內(nèi)科

近年來，隨著我國人口的老齡化以及生態(tài)環(huán)境和生活方式的不斷改變，惡性腫瘤的發(fā)生率及病死率明顯上升[1]。預(yù)計(jì)到2030年與癌癥相關(guān)的死亡人數(shù)將達(dá)到1 310萬人[2]。慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)患者與非CKD患者比較，總體癌癥患病率及病死率的風(fēng)險(xiǎn)更高，且腎功能損害的嚴(yán)重程度與癌癥病死率之間存在分級關(guān)系[3]。因此，對CKD患者的腫瘤篩查至關(guān)重要，臨床上為了早期發(fā)現(xiàn)腫瘤，對有蛋白尿或腎功能不全者多常規(guī)作血清腫瘤標(biāo)志物檢查[4]。隨著腫瘤標(biāo)志物在臨床的廣泛應(yīng)用，很多研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者中部分腫瘤指標(biāo)濃度升高但臨床未檢測出罹患相關(guān)腫瘤，這可能是因?yàn)镃KD患者體內(nèi)存在多種代謝異常[5]，影響血清腫瘤標(biāo)志物等各種蛋白質(zhì)的濃度[6-10]。本研究主要探究影響CKD患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的因素，為提高腫瘤指標(biāo)在這類患者中診斷的準(zhǔn)確性提供依據(jù)。

資料與研究

一、研究對象

收集2016年1月至2019年8月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科住院治療的CKD患者作為CKD組。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合K/DOQI指南提出的CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)罹患相關(guān)腫瘤、糖尿病、肝功能衰竭、肝硬化、嚴(yán)重心腦血管等疾病者；(2)急性腎衰竭或進(jìn)入血液透析、腹膜透析者；(3)存在大量胸腹水、嚴(yán)重感染者；(4)懷孕或哺乳期婦女。CKD組納入427例患者，其中男性256例，女性171例，年齡(55.7±15.6)歲。同時(shí)收集2018年至2019年徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院體檢中心健康體檢者420例作為健康對照組，男性224例，女性196例，年齡(55.8±15.2)歲。

二、方法

1.指標(biāo)檢測 收集入組患者空腹晨起靜脈血，6 h內(nèi)檢測血清腫瘤標(biāo)志物[包括甲胎蛋白(α-fetoprotein，AFP)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、CA125、CA199、CA153、總前列腺特異性抗原(total prostate specific antigen,TPSA)]、血清白蛋白(albumin，Alb)、Scr、Hb等指標(biāo)，根據(jù)簡化MDRD公式計(jì)算估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)。

2.亞組分組 根據(jù)腫瘤指標(biāo)正常值范圍(AFP：0～9 ng/mL，CEA：0～5 ng/mL，CA125：0～35 U/mL，CA199：0～35 U/mL，CA153：0～25 U/mL，TPSA：0～4 ng/mL)將CKD組患者分為不同亞組。并根據(jù)eGFR將各亞組患者分為3個(gè)等級[eGFR≥60 mL·min-1·(1.73 m2)-1，15 mL·min-1·(1.73 m2)-1≤eGFR<60 mL·min-1·(1.73 m2)-1，eGFR<15 mL·min-1·(1.73 m2)-1]；根據(jù)Alb水平將各亞組患者分為3個(gè)等級(Alb<25 g/L，25 g/L≤Alb<35 g/L，Alb≥35 g/L)；根據(jù)Hb水平將各亞組患者分為3個(gè)等級(Hb<60 g/L，60≤Hb<90 g/L，Hb≥90 g/L)；根據(jù)Scr將各亞組患者分為3個(gè)等級(Scr<442 μmol/L，442 μmol/L≤Scr≤707 μmol/L，Scr>707 μmol/L)；根據(jù)年齡將各亞組患者分為2個(gè)等級(年齡<65歲，年齡≥65歲)。比較不同腫瘤指標(biāo)水平CKD患者的臨床資料差異。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 21.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。偏態(tài)分布的計(jì)量資料均采用M(P25，P75)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；分類計(jì)數(shù)資料均采用例數(shù)(%)表示，無序分類資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，有序分類資料兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。采用Logistic回歸模型篩選影響腫瘤指標(biāo)升高的危險(xiǎn)因素。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、CKD組患者和健康對照組的臨床特點(diǎn)比較

CKD組與健康對照組一般情況比較，兩組年齡及性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，CKD組BUN、Scr水平較高，Alb、Hb水平較低(P<0.01)。(表1)

表1 CKD組與健康對照組臨床特征比較

二、CKD組和健康對照組血清腫瘤標(biāo)志物的比較

CKD組患者的血清AFP水平低于健康對照組(P<0.01)，CEA、CA125、CA199、CA153水平高于健康對照組(P<0.01)，TPSA水平在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(表2)

表2 CKD組與健康對照組血清腫瘤標(biāo)志物比較

三、不同腫瘤指標(biāo)水平CKD患者之間的相關(guān)指標(biāo)比較

不同AFP水平CKD患者的年齡、Alb、Hb、eGFR、Scr差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(表3)

不同CEA水平CKD患者年齡、Alb差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；CEA≤5 ng/mL患者Hb、eGFR水平明顯高于CEA>5 ng/mL患者，CEA≤5 ng/mL患者Scr水平明顯低于CEA>5 ng/mL患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(表4)

不同CA125水平CKD患者年齡、eGFR、Scr差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；CA125≤35 U/mL患者Hb、Alb水平明顯高于CA125>35 U/mL患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(表5)

不同CA199水平CKD患者年齡、Hb、eGFR、Scr差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；CA199≤35 U/mL患者Alb水平明顯高于CA199>35 U/mL患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(表6)

表3 不同AFP水平CKD患者的相關(guān)指標(biāo)比較[例(%)]

表4 不同CEA水平CKD患者相關(guān)指標(biāo)比較[例(%)]

表5 不同CA125水平CKD患者相關(guān)指標(biāo)比較[例(%)]

表6 不同CA199水平CKD患者相關(guān)指標(biāo)比較[例(%)]

不同CA153水平CKD患者年齡、Hb、eGFR、Scr差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；CA153≤25 U/mL患者Alb水平明顯高于CA153>25 U/mL患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(表7)

表7 不同CA153水平CKD患者相關(guān)指標(biāo)比較[例(%)]

TPSA≤4 ng/mL患者年齡明顯低于TPSA>4 ng/mL患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。不同TPSA水平患者Alb、Hb、eGFR、Scr差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(表8)

表8 不同TPSA水平患者相關(guān)指標(biāo)比較[例(%)]

四、影響腫瘤指標(biāo)升高的Logistic回歸分析

以患者腫瘤指標(biāo)是否超過正常參考值的上限為因變量(超過=1，未超過=0)，以單因素分析中P<0.1的指標(biāo)為自變量，建立CEA、CA125、CA199、CA153、TPSA 5個(gè)腫瘤指標(biāo)的回歸模型。結(jié)果顯示，eGFR是影響患者CEA升高的保護(hù)因素，即eGFR每增加一個(gè)等級，患者發(fā)生CEA升高的風(fēng)險(xiǎn)將變?yōu)樵瓉淼?.538倍。Alb、Hb是影響患者CA125升高的保護(hù)因素，即Alb、Hb每增加一個(gè)等級，患者發(fā)生CA125升高的風(fēng)險(xiǎn)將分別變?yōu)樵瓉淼?.206倍、0.423倍。Alb是影響患者CA199、CA153水平升高的保護(hù)因素，即Alb每增加一個(gè)等級，患者發(fā)生CA199、CA153升高的風(fēng)險(xiǎn)將分別變?yōu)樵瓉淼?.394倍、0.341倍。年齡是影響患者TPSA水平升高的危險(xiǎn)因素，即年齡≥65歲患者發(fā)生TPSA升高的風(fēng)險(xiǎn)是65歲以下患者的25.404倍。(表9)

表9 影響腫瘤指標(biāo)升高的Logistic回歸分析結(jié)果(OR值)

討 論

血清腫瘤標(biāo)志物主要是腫瘤細(xì)胞分泌或脫落的蛋白類物質(zhì)，健康人群中含量極低，其血清濃度升高常常提示惡性腫瘤的發(fā)生，也是判斷腫瘤療效或復(fù)發(fā)常用有效的評估指標(biāo)[4，11]。目前我們對腫瘤標(biāo)志物在體內(nèi)的代謝過程仍不清楚，臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)除了罹患相關(guān)腫瘤外，月經(jīng)周期、妊娠、代謝、炎癥、肝功能和(或)腎功能異常情況下，其濃度也會升高[12-13]。腎臟作為人體的主要排泄器官，腎功能受損或多或少地影響包括腫瘤標(biāo)志物在內(nèi)的諸多蛋白成分的血清濃度[1]。早在20世紀(jì)90年代就有大量研究表明腎功能影響腫瘤標(biāo)志物的血清濃度[14-19]?？上У氖悄壳斑€沒有統(tǒng)一的結(jié)論。

本研究發(fā)現(xiàn)CKD患者血清AFP水平低于健康人群，并顯示與年齡、Alb、Hb、eGFR、Scr等因素?zé)o關(guān)，可能與本研究427例患者只有5例血清AFP水平超過正常值上限有關(guān)。既往有研究表明CKD患者血清AFP水平和健康人群差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[1]，多數(shù)研究認(rèn)為AFP水平不受腎功能不全影響[13，20]。

既往相關(guān)研究對血清CEA、CA125分析較多，Nomura等[15]報(bào)道慢性腎衰竭患者血清CEA顯著增高。Filella等[16]發(fā)現(xiàn)慢性腎衰竭患者血清CEA高于正常對照組。張建鈁等[21]、朱君秋等[1]發(fā)現(xiàn)血清中CEA的含量隨著年齡的增加而升高，并且會在60歲之后出現(xiàn)較大幅度的增長。朱淳等[20]、俞小芳等[4]報(bào)道在慢性腎功能不全患者中，血清CEA濃度隨著腎功能下降而升高，在嚴(yán)重腎功能減退患者中表現(xiàn)尤其顯著。本研究發(fā)現(xiàn)eGFR降低是CEA升高的危險(xiǎn)因素。對于CA125的報(bào)道中，大部分文獻(xiàn)認(rèn)為除罹患相關(guān)腫瘤外，胸腹腔積液是其升高的重要因素，并且與導(dǎo)致積液的原發(fā)病無關(guān)[22-23]。在CKD的部分研究中發(fā)現(xiàn)eGFR下降、低白蛋白血癥也是導(dǎo)致CKD患者血清CA125升高的重要因素。本研究發(fā)現(xiàn)Hb、Alb降低是CA125升高的危險(xiǎn)因素，eGFR與CKD患者血清CA125的升高無關(guān)。

CA199主要用于診斷胰腺腫瘤，有部分研究表明，腎功能不全患者和尿毒癥患者的CA199升高[24]，也有研究表明CA199不受腎功能不全影響[25]。本研究中CKD組患者CA199略高于健康對照組，且不受腎功能影響，Alb下降是其升高的危險(xiǎn)因素。

CA153主要用于乳腺癌的診斷，并且不受腎功能不全影響[16，19]，本研究中CKD患者CA153稍高于健康人群，且不受eGFR影響，Alb降低是其升高的危險(xiǎn)因素。TPSA主要用于男性前列腺癌的診斷，在老年患者、前列腺體積增大、慢性前列腺炎患者中也會有所升高[1，26]。本研究中TPSA在CKD組與健康對照組中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，年齡增大是影響TPSA升高的重要危險(xiǎn)因素。

綜上所述，TPSA在CKD患者中應(yīng)用價(jià)值與正常人群相同，年齡增大是血清TPSA水平升高的重要危險(xiǎn)因素。CKD患者血清AFP水平較健康人群低，不隨腎功能惡化而升高，不受營養(yǎng)情況影響，因此當(dāng)CKD患者檢測到該指標(biāo)明顯升高時(shí)，需考慮罹患相關(guān)腫瘤可能。血清CEA水平升高時(shí)除需考慮罹患相關(guān)腫瘤外，eGFR是影響其診斷的重要的干擾因素。血清CA125水平升高與腫瘤、低白蛋白血癥、貧血、胸腹水等因素相關(guān)。CA199、CA153不受eGFR影響，其血清水平升高時(shí)，需結(jié)合患者Alb水平來判斷患者罹患腫瘤的可能性，Alb降低是CA199、CA153升高的危險(xiǎn)因素。因此,血清腫瘤標(biāo)志物在CKD患者中應(yīng)用時(shí)需結(jié)合上述因素及其他影像學(xué)檢查等綜合考慮，不應(yīng)盲目做出診斷，增加患者的心理及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。