激素聯(lián)合RAAS抑制劑治療IgA腎病有效性和安全性的研究

周瑛 張瀝文 黃威 劉韻子 王偉銘

200025 上海，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腎臟科(周瑛，張瀝文，黃威，劉韻子，王偉銘); 上海楊浦區(qū)市東醫(yī)院腎病科(周瑛)

IgA腎病是原發(fā)性腎小球腎炎中最常見的病理類型之一[1]，其患病率在不同地理區(qū)域各不相同。通常，它占所有原發(fā)性腎小球疾病的30%～35%，但在亞洲可高達(dá)40%～50%[2]；而且持續(xù)緩慢進(jìn)展，在10年內(nèi)有27%左右的患者進(jìn)入ESRD或者估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)減半[3]。

對于IgA腎病的治療，糖皮質(zhì)激素的療效及安全性一直存在爭議。在2012年的KIDGO指南[4]中建議，對24 h尿蛋白定量持續(xù)≥1 g/d且eGFR≥50 mL·min-1· (1.73m2)-1的患者推薦進(jìn)行為期6個月的糖皮質(zhì)激素治療，同時認(rèn)為在長期預(yù)后中，蛋白尿下降至<1 g/d的患者能改善預(yù)后，而尿蛋白在0.5～1.0 g/d和<0.5 g/d的患者差別仍不確定。2016年日本發(fā)布的針對亞洲人群的日本腎臟病學(xué)會(JSN)指南[5]，也建議尿蛋白0.5～1.0 g/d的慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)1～2期的IgA腎病患者，糖皮質(zhì)激素治療可作為選擇性治療方法。然而在臨床隨機(jī)對照STOP研究中認(rèn)為接受激素治療后并不改善遠(yuǎn)期腎功能，LV等的研究[6]認(rèn)為雖然激素能減少蛋白尿及改善腎功能，但會出現(xiàn)嚴(yán)重的感染事件，從而限制了激素的使用[7]。因此，本文選取了在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腎臟科確診為IgA腎病且尿蛋白>0.5 g/d的病例263例，進(jìn)行回顧性研究來評估激素治療的有效性和安全性，現(xiàn)分析如下。

資料與方法

一、臨床資料

納入2009年6月至2016年6月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院16歲以上且腎活檢確診為IgA腎病的住院患者；eGFR(CKD-EPI公式)≥45 mL·min-1·(1.72 m2)-1且長期使用纈沙坦膠囊(代文)80～160 mg/次、每日1次，厄貝沙坦(安博維)150～300 mg/次，每日1次，或者氯沙坦鉀片(科素亞)100～200 mg/次、每日1次。治療3個月后24 h尿蛋白定量仍>0.5 g/d；排除各種繼發(fā)性IgA腎病。隨訪結(jié)束時間為2018年12月。根據(jù)治療方案的不同分為單純腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)抑制劑組(單純治療組)、RAAS抑制劑聯(lián)合激素治療組(聯(lián)合治療組)。其中單純治療組口服1種RAAS抑制劑包括纈沙坦膠囊(代文)80～160 mg/次、每日1次,厄貝沙坦(安博維)150～300 mg/次每日1次,或者氯沙坦鉀片(科素亞)100～200 mg/次、每日1次；聯(lián)合治療組除口服1種RAAS抑制劑包括纈沙坦膠囊(代文)80～160 mg/次、每日1次、厄貝沙坦(安博維)150～300 mg/次每日1次,或者氯沙坦鉀片(科素亞)100～200 mg/次、每日1次外，聯(lián)合口服激素治療包括甲強(qiáng)龍或強(qiáng)的松0.6～0.8 mg·kg-1·d-1，其中激素治療時間6個月至1年。腎活檢病理分型采取2017年最新IgA腎病的牛津病理分型(MEST-C)：系膜細(xì)胞積分：M0<0.5，M1>0.5；毛細(xì)血管內(nèi)增殖：E0無，E1有；節(jié)段腎小球硬化：S0無，S1有；腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化：T0≤25%，T1 26%～50%，T2>50%；細(xì)胞/纖維細(xì)胞性新月體：C0無，C1<25%，C2≥25%。

二、研究方法

查閱住院病歷及門診隨訪病歷，收集患者的人口統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)(年齡、性別)、隨訪時間、血壓、血液生化(血肌酐、血IgA、血鉀等)、尿液生化(24 h尿蛋白定量)、腎臟病理牛津病理分型(MEST-C)、并計算尿蛋白差(隨訪初始24 h尿蛋白定量-終末24 h尿蛋白定量)、尿蛋白下降率(尿蛋白差/原始尿蛋白)，eGFR差(隨訪初始eGFR-終末eGFR)、月均eGFR下降(隨訪初始eGFR-終末 eGFR)/隨訪時間)。完全緩解：24 h尿蛋白定量<0.5 g/d，部分緩解：0.5 g/d <24 h尿蛋白定量<1.0 g/d。

終點事件設(shè)為：eGFR(CKD-EPI公式)下降超過30%或進(jìn)入CKD5期。

不良事件：感染(包括呼吸、消化道、泌尿道、口腔、皮膚等感染)、心腦血管事件、消化道疾病(包括出血、潰瘍、食管反流等)、其他(包括高鉀血癥、骨病、繼發(fā)性糖尿病等)。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、一般情況

263例患者符合標(biāo)準(zhǔn)并納入研究，其中男性12例，女性134例，年齡(36.0±11.8)歲，隨訪時間(40.4±25.5)個月；其中單純治療組100例(終點事件28例)，聯(lián)合治療組163例(終點事件16例)，兩組患者在性別、年齡、既往高血壓史、平均動脈壓、血白蛋白、血尿酸、血IgA水平以及RAAS抑制劑的劑型選擇上差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。但聯(lián)合治療組比單純治療組的24 h尿蛋白定量更高(P<0.01),初始eGFR更差(P<0.05),腎臟病理分型中的M1、E1、T1、C1比例更高(P<0.05)。(表1)

二、兩組治療的有效性比較及對腎臟的長期生存影響

總體分析：無論在治療6個月及隨訪結(jié)束來看，聯(lián)合治療組的24 h尿蛋白定量下降絕對值、下降率及達(dá)到完全緩解的比例均優(yōu)于單純治療組(P<0.05)，對eGFR也具有明顯的改善效果(P<0.01)，且進(jìn)入終點事件的比例減少(9.8%比 28.0%，χ2=14.711，P<0.01)。(表2)

表1 兩組患者的臨床資料

表2 兩組患者的療效比較

生存分析：以eGFR(CKD-EPI公式)下降超過30%或進(jìn)入CKD5期作為終點事件，對兩組治療方案的長期預(yù)后進(jìn)行Kaplan-Meier生存曲線分析，同樣提示二者存在顯著差異(Log-rank 檢驗，χ2=17.233，P<0.01)。(圖1)

圖1 激素聯(lián)合RAAS抑制劑與單純RAAS抑制劑對兩組患者的長期預(yù)后

亞層分析：進(jìn)一步對初始24 h尿蛋白定量分層，選取0.5～1.0 g/d的患者，其中單純治療組56例，聯(lián)合治療組44例，其基本臨床資料包括年齡、性別、既往高血壓史、血白蛋白、尿酸等均和總體分析相仿，均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(此處未詳細(xì)列出)；與總體臨床資料不同的是，兩組患者在分層后，聯(lián)合治療組比單純治療組的24 h尿蛋白定量仍然更高(P<0.05)，但初始eGFR無差別(P>0.05)、腎臟病理僅有E1比例更高(P<0.05)。(表3)

表3 兩組亞層患者的臨床腎臟資料

生存分析：同樣以eGFR(CKD-EPI公式)下降超過30%或進(jìn)入CKD5期作為終點事件，采取Kaplan-Meier生存曲線進(jìn)行預(yù)后分析，單純治療組生存時間(67.1±4.7)個月，聯(lián)合治療組生存時間(90.7±2.2)個月，提示兩組存在差異(Log-rank 檢驗，χ2=10.377，P=0.001)。(圖2)

圖2 不同治療方案對初始24h尿蛋白0.5～1.0 g/d的IgA腎病患者的長期預(yù)后

三、兩組治療的安全性比較

激素治療的6個月內(nèi)，聯(lián)合治療組的感染發(fā)生率要高于單純治療組(22.7%比 11.0%，χ2=5.686，P<0.05)，而至隨訪結(jié)束，兩組累計感染發(fā)病差異無統(tǒng)計學(xué)意義。其他不良事件均無明顯差異。(表4)

四、預(yù)后分析

對年齡、性別、高血壓史、血生化、初始尿蛋白、腎功能及病理分型等各項指標(biāo)進(jìn)行COX單因素分析，發(fā)現(xiàn)具有高血壓史、治療前eGFR水平、采用聯(lián)合治療方案、治療6個月后是否完全緩解以及腎臟病理分型(MEST-C)中T和C與長期預(yù)后有關(guān)。在多因素COX回歸模型中，對上述有意義的各項單因素進(jìn)行校正后，提示使用聯(lián)合治療方案(HR 0.304，95%CI0.148～0.627)、治療6個月達(dá)到完全緩解(HR 0.369，95%CI0.171～0.798)以及病理類型中T1/0(HR3.513，95%CI1.536～8.035)是影響預(yù)后的獨立因素。(表5)

表4 兩組患者的不良事件比較

表5 影響主要終點事件發(fā)生的COX單因素和多因素分析

討 論

IgA腎病病程進(jìn)展緩慢，其中有30%～40%的患者在確診后20至30年內(nèi)進(jìn)入ESRD[8-9]。其中尿蛋白是早期且重要的預(yù)測進(jìn)入ESRD風(fēng)險的因子[10]。本研究顯示激素聯(lián)合RAAS抑制劑治療在治療6個月后尿蛋白完全緩解率優(yōu)于單純治療組(58.4%比 41.0%，P<0.05)；在平均治療40.4個月后，尿蛋白的緩解率仍顯著高于單純治療組(53.4%比35.0%，P<0.05)。此外，單純治療組的eGFR較基線下降，而聯(lián)合治療組eGFR則明顯改善[11.3 mL·min-1·(1.73m2)-1比-1.8 mL·min-1·(1.73 m2)-1，P<0.01]。同時可以看到由于是回顧性研究，聯(lián)合治療組無論是初始尿蛋白量、腎功能水平及腎臟病理改變均較單純治療組嚴(yán)重，但經(jīng)過6個月至1年的激素聯(lián)合RAAS治療后，在觀察結(jié)束時，聯(lián)合治療組終點事件發(fā)生率反而更低(9.8%比28.0%，χ2=14.711，P<0.01)，累積生存率更佳，提示加用激素治療可能通過減少尿蛋白來延緩腎功能進(jìn)展。1項包括了29例隨機(jī)對照試驗(1 957例患者)的薈萃分析也顯示類固醇治療可顯著降低IgA腎病患者的蛋白尿水平，同時降低了ESRD的風(fēng)險(RR0.39，95%CI0.19～0.79)[11]，另一項包含830例患者的薈萃分析也同樣證實了該論點[12]。因此，盡可能的控制尿蛋白對遠(yuǎn)期的預(yù)后有著重要意義。

2012年KDIGO和2016年JSN指南建議24 h尿蛋白定量0.5～1.0 g/d的IgA腎病患者推薦將激素作為選擇性治療，推薦等級較弱。在本研究中，對24 h尿蛋白定量0.5～1.0 g/d的病例進(jìn)行了分層，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組除了比單純治療組有更多的24 h尿蛋白定量及更多的腎臟病理E1占比之外，其他臨床資料無差異，但比較二者的長期預(yù)后，發(fā)現(xiàn)加用激素后平均生存時間90.7個月，仍明顯優(yōu)于單純治療組67.1個月，提示對于24 h尿蛋白定量0.5～1.0 g/d的患者,即使腎功能及腎臟病理差別不大，聯(lián)合激素治療仍可以顯著獲益，但本研究回顧性樣本量較少，尚需要大樣本、前瞻性的臨床研究來進(jìn)一步證實。

糖皮質(zhì)激素可能帶來多種不良反應(yīng)，包括感染、糖尿病、高血壓、骨質(zhì)疏松等[13-14]。在本研究中，發(fā)現(xiàn)激素治療6個月內(nèi)的確有感染風(fēng)險的增加(22.7% 比 11.0%，P<0.05)，但無一例因感染死亡；在長期隨訪比較后發(fā)現(xiàn)，兩組的感染風(fēng)險并沒有顯著差異，考慮可能與激素治療維持時間較短有關(guān)。而其他包括心腦血管事件、胃腸道反應(yīng)、繼發(fā)性糖尿病及骨質(zhì)疏松等在兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在既往的研究中也已發(fā)現(xiàn)激素治療引起的感染不良事件，如在TESTING研究中嚴(yán)重感染比率甲基潑尼松龍組/安慰劑組為8%比0，并且因此而被迫中止了試驗[7]。在大多數(shù)情況下，皮質(zhì)類固醇的種類，給藥的時間和方式，以及其他伴隨藥物的謹(jǐn)慎使用也可能影響皮質(zhì)類固醇的毒性[15]。目前也有研究者對于減少激素不良反應(yīng)，進(jìn)行了布地奈德靶向釋放劑(TRF-布地奈德)的臨床研究[16]，布地奈德靶向釋放劑主要作用在患者的回腸末端，在使用小劑量8 mg/d的患者中即可達(dá)到尿蛋白肌酐比21%的下降，而在16 mg/d的患者中則達(dá)到27.3%。無論8 mg、16 mg組和安慰劑組，不良事件的發(fā)生率均相似，為IgA腎病的激素治療提供了新的更廣闊的前景。

本研究對影響腎臟生存的長期預(yù)后因素進(jìn)行了分析，認(rèn)為激素聯(lián)合RAAS治療到達(dá)終點事件的風(fēng)險是單純治療的0.3倍，6個月未達(dá)到完全緩解而導(dǎo)致終點的風(fēng)險則高達(dá)2.7倍，提示早期聯(lián)合治療、使24 h尿蛋白定量<0.5 g/d改善了患者長期預(yù)后，具有顯著獲益。目前也已有小樣本的隨機(jī)對照試驗結(jié)果支持激素聯(lián)合RAAS抑制劑治療優(yōu)于單純RAAS抑制劑治療，分別認(rèn)為聯(lián)合治療(HR 0.1，95%CI0.014～0.946)、(HR 0.13，95%CI0.03～0.61)是腎臟存活的獨立保護(hù)指標(biāo)，但樣本量均較小[17-18]。此外，我們發(fā)現(xiàn)腎臟病理分型(MEST-C)中T1/0則是獨立的危險因素，T1到達(dá)終點事件的風(fēng)險是T0的3.5倍，而T2/1由于T2的樣本量太小而無法得出有價值的結(jié)果，提示腎間質(zhì)纖維化程度對腎臟遠(yuǎn)期存活具有重要的評估價值。在歐洲的VALIGA研究中也認(rèn)為[19]，與單純使用腎素-血管緊張素阻滯劑相比，對病理分型(MEST)中M1、S1、T1的患者，使用激素治療能更好地降低尿蛋白、減緩腎功能下降。Schimpf等[20]對STOP試驗中的70份腎活檢進(jìn)行了MEST-C的相關(guān)分析，認(rèn)為M1、T1/2和C1/2的評分與較差的腎臟預(yù)后有關(guān)。

總之，IgA腎病使用激素聯(lián)合治療在24 h尿蛋白定量減少、腎功能改善、長期不良事件發(fā)生率等方面均顯著優(yōu)于單純治療組，對于24 h尿蛋白定量0.5～1.0 g/d的患者使用激素治療也可改善預(yù)后。雖然使用激素后短期內(nèi)感染風(fēng)險增高，但不影響遠(yuǎn)期預(yù)后。激素聯(lián)合治療、6個月24 h尿蛋白定量完全緩解是影響腎臟預(yù)后的獨立保護(hù)因素，T1/0則是影響腎臟預(yù)后的獨立危險因素，其有待大樣本、隨機(jī)對照臨床試驗進(jìn)一步證實。