初診多發(fā)性骨髓瘤患者經(jīng)硼替佐米聯(lián)合化療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的相關(guān)因素回歸分析

林樹洪，蔡宋浩，于瑞芳

(汕頭市中心醫(yī)院血液科，廣東 汕頭 515031)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種以克隆性漿細(xì)胞增殖性的骨髓惡性疾病，克隆性漿細(xì)胞異常增殖，分泌單克隆免疫球蛋白或M蛋白，引發(fā)靶器官或相關(guān)組織損害[1-2]。硼替佐米對(duì)26s蛋白酶體的抑制作用具有高選擇性，經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白降解在腫瘤細(xì)胞的凋亡，在其他細(xì)胞蛋白抑制作用甚微，因而在發(fā)揮抗MM效果的同時(shí)，人體損傷更輕，安全性更好[3-5]。有報(bào)告[6]顯示以硼替佐米為代表的聯(lián)合化療方案，BCD(硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松)、PAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)在初診MM患者化療緩解率分別為86.52%、93.11%，均高于傳統(tǒng)的化療方案，但復(fù)發(fā)在MM化療后十分常見，本文分析了我院近年來對(duì)初診MM患者以硼替佐米聯(lián)合化療方案化療1年內(nèi)復(fù)發(fā)的相關(guān)影響因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①《中國MM診治指南(2013年修訂)[7]中MM的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥18周歲，<80周歲；③均在我院血液科接受治療，病例資料完整；④化療周期≥2個(gè)；⑤預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥6個(gè)月；⑥化療后隨訪時(shí)間≥1年。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重心、肝、腎等臟器官病變；②合并妊娠及哺乳期婦女；③既往腫瘤史、免疫系統(tǒng)疾病、器官移植無法耐受硼替佐米的聯(lián)合化療方案；④嚴(yán)重認(rèn)知、理解、聽力及語言障礙、精神系統(tǒng)疾病無法配合治療者；⑤中途停止治療、轉(zhuǎn)院、出院、未完成規(guī)定化療療程及未能完成隨訪者。

1.2 一般資料

該研究經(jīng)我院倫理學(xué)會(huì)批準(zhǔn)及認(rèn)可，患者簽署知情同意書。將汕頭市中心醫(yī)院血液科2014—2018年接受以硼替佐米聯(lián)合化療方案的初診82例MM患者作為研究對(duì)象。初診MM化療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)[1]：確診MM，經(jīng)化療后臨床結(jié)局符合臨床復(fù)發(fā)及完全緩解后復(fù)發(fā)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)復(fù)發(fā)情況分為復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組，復(fù)發(fā)組24例，未復(fù)發(fā)組58例。

1.3 治療方法

BCD化療方案：第1、4、8、11d皮下注射硼替佐米(Janssen-cilag international N.V.，H20050308)1.3mg/m2，第1、8d靜脈滴注環(huán)磷酰胺(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，H20084627)500mg/m2，第1～4、8～11d靜脈滴注地塞米松(上?，F(xiàn)代哈森藥業(yè)有限公司，H20058860)20～30mg/d，療程28d。PAD化療方案:第1、4、8、11d皮下注射硼替佐米1.3mg/m2，第1～4d維持96h靜脈滴注阿霉素(亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，H20051466)40mg/m2，第1～4、8～11d靜脈滴注地塞米松20～30mg/d，療程28d。兩組化療方案持續(xù)2～8個(gè)療程。觀察指標(biāo)癌胚抗原(CEA，電化學(xué)發(fā)光法，正常范圍：0～5.5ng/mL)、甲胎蛋白(AFP，電化學(xué)發(fā)光法，正常范圍：0～5.8IU/mL)、降鈣素原(PCT，電化學(xué)發(fā)光法，正常范圍：0～0.05ng/mL)、β2微球蛋白(β2-MG，化學(xué)發(fā)光免疫分析法，正常范圍：0～3.04ng/mL)、尿免疫球蛋白κ輕鏈(免疫散射比濁法，正常范圍：0～18.5mg/L)、尿免疫球蛋白λ輕鏈(免疫散射比濁法，正常范圍：0～50mg/L)、C反應(yīng)蛋白(CRP，免疫散射比濁法，正常范圍：0～8mg/L)。Durie-Salmon(DS)分期[8]，國際分期系統(tǒng)(International staging system，ISS)[9]均參考相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定。復(fù)雜核型：均行常規(guī)核型分析及熒光原位雜交技術(shù)(FISH)檢測(cè)，染色體核型依據(jù)人類細(xì)胞遺傳學(xué)國際命名體制(ISCN1995)描述，染色體異常累計(jì)2個(gè)以上染色體和/或3個(gè)以上斷裂位點(diǎn)[10]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 初診MM患者經(jīng)硼替佐米聯(lián)合化療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的單因素分析

復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組在年齡、DS分期、ISS分期、CEA、PCT、β2-MG、父母腫瘤史及復(fù)雜核型等因素差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 初診MM患者經(jīng)硼替佐米聯(lián)合化療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的單因素分析

2.2 初診MM患者經(jīng)硼替佐米聯(lián)合化療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)Logistic分析

Logistic分析顯示高齡、復(fù)雜核型、高DS分期及高ISS分期是初診MM患者經(jīng)硼替佐米聯(lián)合化療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性因子(P<0.05)。見表2。

表2 初診MM患者經(jīng)硼替佐米聯(lián)合化療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)Logistic分析

3 討 論

MM是增殖活性相對(duì)較低的漿細(xì)胞惡性腫瘤，對(duì)于初診的MM患者化療，在可耐受的情況下應(yīng)盡可能選擇含硼替佐米的化療方案作為一線治療方案，硼替佐米可最大程度、迅速降低腫瘤負(fù)荷，在腎功能衰竭的情況下安全使用，可為骨髓移植采集足夠的造血干細(xì)胞。硼替佐米是一種可逆性蛋白酶抑制劑，可特異性抑制26s蛋白酶體的蘇氨酸殘基，經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白降解在腫瘤細(xì)胞的凋亡。硼替佐米可阻止NF-κ抑制性受體降解，抑制NF-κB活化，進(jìn)而減少骨髓瘤漿細(xì)胞粘附于間質(zhì)細(xì)胞，最大程度的殺傷瘤細(xì)胞。硼替佐米通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子IL-6、il-10、TNF-α及血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的活性，阻斷骨髓細(xì)胞自分泌及旁分泌，抑制微血管形成、瘤細(xì)胞DNA修復(fù)及破骨細(xì)胞活性。西班牙骨髓瘤組調(diào)查了以硼替佐米、美法蘭和潑尼松、沙利度胺分別對(duì)老年MM患者化療的療效，結(jié)果顯示硼替佐米化療后的CR率最高，化療耐受性最佳[11]。一項(xiàng)研究[12]針對(duì)初發(fā)MM患者骨髓移植前采用硼替佐米聯(lián)合沙利度胺、地塞米松化療5～8個(gè)療程后CR率為42%，由此可見硼替佐米在MM患者化療中療效肯定。

本研究顯示，82例初診MM患者經(jīng)硼替佐米聯(lián)合化療后，化療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)24例，復(fù)發(fā)率29.27%，與文獻(xiàn)[13]報(bào)道接近。陸敏秋等[14]對(duì)202例MM患者預(yù)后的相關(guān)因素COX回歸分析，年齡、重度貧血、低蛋白血癥、復(fù)雜核型、淀粉樣變、截癱是MM患者總生存期(overall survival，OS)及無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)的相關(guān)影響因素。張凱旋等[15]對(duì)157例MM患者以硼替佐米為基礎(chǔ)的化療方案回歸分析發(fā)現(xiàn)，初治時(shí)血鈣≥2.6mmol/L(OR=3.585，95%CI：1.202～10.695)是MM患者OS的危險(xiǎn)因子，初治時(shí)LDH≥230U/L(OR=2.016，95%CI：1.017～3.996)是MM患者PFS的危險(xiǎn)因子，F(xiàn)ISH高危遺傳學(xué)異常是MM患者OS(OR=2.830，95%CI：1.352～5.923)及PFS的危險(xiǎn)因子(OR=3.012，95%CI：1.541～5.884)。研究發(fā)現(xiàn)[16]，高ISS分期可作為MM患者獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因子，ISS分期每上升1個(gè)等級(jí)，OS平均下降18.6個(gè)月，PFS平均下降10.8個(gè)月。

本研究顯示，初診MM患者經(jīng)硼替佐米的聯(lián)合化療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)患者在年齡、DS分期、ISS分期、CEA、PCT、β2-MG、父母腫瘤史及復(fù)雜核型等因素有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，Logistic分析顯示高齡、復(fù)雜核型、高DS分期及高ISS分期是初診MM患者經(jīng)硼替佐米聯(lián)合化療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性因子(P<0.05)。高齡MM患者身體機(jī)能下降，器官退化明顯，化療耐受性差，不良反應(yīng)多，化療后骨髓細(xì)胞破壞大，內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)恢復(fù)性差，化療中及化療后易引發(fā)重度營養(yǎng)不良、貧血等，降低了OS、PFS，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加。復(fù)雜核型是MM常見的細(xì)胞遺傳學(xué)異常，原因與漿細(xì)胞惡性腫瘤的特性有關(guān)，MM患者骨髓瘤細(xì)胞增殖速率低于其他實(shí)體瘤，體外有絲分裂指數(shù)低，分裂細(xì)胞數(shù)目少，F(xiàn)ISH對(duì)復(fù)雜核型技術(shù)檢測(cè)有重要幫助，可了解MM患者的核型及輔助判斷預(yù)后狀況。有學(xué)者[17]認(rèn)為復(fù)雜核型可作為MM患者化療后預(yù)后的危險(xiǎn)因子，如涉及1號(hào)、13號(hào)、17號(hào)染色體異位及相關(guān)基因表達(dá)缺損的MM患者，化療敏感度下降，病情易進(jìn)展、易復(fù)發(fā)。Palumbo等[18]對(duì)328例MM患者預(yù)后評(píng)估顯示，MM患者ISS分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ的中位OS分別為82.9、79.8、45.0個(gè)月，分期越高，預(yù)后越差。DS或ISS分期越高，說明腫瘤負(fù)荷越高，骨髓外浸潤或骨外病變?cè)絿?yán)重，肌酐、血紅蛋白、血清鈣、β2-MG越高，反映了腎功能及溶骨性損害程度，而這些與MM患者的OS、PFS及復(fù)發(fā)密切相關(guān)。

綜上，本研究從實(shí)驗(yàn)室檢查、臨床特征及細(xì)胞遺傳學(xué)角度，分析了初診MM患者經(jīng)硼替佐米聯(lián)合化療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的相關(guān)因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高齡、復(fù)雜核型、高DS分期及高ISS分期是硼替佐米聯(lián)合化療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。