Hp感染根治降低冠心病介入術(shù)后抗血小板治療致消化道出血風(fēng)險的臨床研究

曾令勇，錢 冉

(1.咸寧市中心醫(yī)院心內(nèi)科，湖北 咸寧 437100；2.湖北科技學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院診斷教研室)

經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous transluminal coronary intervention，PCI)是冠心病患者常用治療方案，術(shù)后需長期服用抗血小板藥物以減少不良心血管事件的發(fā)生，但上消化道出血的風(fēng)險有所增加[1]。有研究認(rèn)為[2]，消化道出血是造成冠心病患者死亡的重要原因之一，所以如何在減少心血管事件的同時預(yù)防消化道出血發(fā)生是當(dāng)前需重視的問題。幽門螺旋桿菌(helicobacter pylori，Hp)是一種定于胃部的革蘭氏陰性菌，是慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等疾病的致病因素，也是引起上消化道出血的重要原因[3]。許多研究表明[4-5]，Hp感染與冠心病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，本研究旨在探討伴有Hp感染的冠心病患者PCI術(shù)后根治Hp對消化道出血及其他方面的影響。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均經(jīng)心肌酶、心電圖、冠脈造影等檢查，符合冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②患者均經(jīng)PCI術(shù)治療，術(shù)后48h內(nèi)進(jìn)行C-14尿素呼吸實驗檢查；③圍術(shù)期進(jìn)行抗血小板藥物治療；④患者對本研究知情，并自愿簽署病人知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①具有腦血管疾病史者；②伴有嚴(yán)重肝腎功能疾病者；③術(shù)前有消化道活動性出血疾病者；④凝血功能異常者。

1.2 一般資料

選取2012—2017年本院收治的冠心病患者，經(jīng)Hp檢測，Hp陽性者182例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組和對照組。觀察組91例，其中男54例，女37例；年齡40～78歲，平均(63.25±7.84)歲；合并高血壓34例，合并糖尿病15例。對照組91例，其中男58例，女33例；年齡43～80歲，平均(64.62±7.91)歲；合并高血壓36例，合并糖尿病18例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

對照組患者PCI術(shù)前1d口服硫酸氫氯吡格雷片(賽諾菲公司，國藥準(zhǔn)字J20130083)300mg，阿司匹林腸溶片(拜耳公司，國藥準(zhǔn)字J20080078)300mg，次日口服硫酸氫氯吡格雷片75mg，阿司匹林腸溶片100mg，術(shù)后口服硫酸氫氯吡格雷片75mg/次，1次/d，阿司匹林腸溶片100mg/次，1次/d，持續(xù)治療1年。

觀察組在對照組抗血小板治療基礎(chǔ)上采用四聯(lián)用藥方案進(jìn)行Hp感染根治，泮托拉唑鈉腸溶片(山東羅欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20074147)40mg/次，2次/d；克拉霉素分散片(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990375)500mg/次，2次/d；阿莫西林膠囊(哈藥集團(tuán)制藥總廠，國藥準(zhǔn)字H23020932)1000mg/次，2次/d；膠體果膠鉍膠囊(華北制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20063479)200mg/次，2次/d；連續(xù)治療2周。治療后1個月，復(fù)查Hp根治情況，對Hp仍為陽性者進(jìn)行補(bǔ)救治療，方案如下：泮托拉唑鈉腸溶片40mg/次，2次/d；阿莫西林膠囊1000mg/次，2次/d；膠體果膠鉍膠囊200mg/次，2次/d；呋喃唑酮片(四川大冢制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H51020089)100mg/次，2次/d，連續(xù)治療2周，補(bǔ)救治療后1個月復(fù)查，患者全部轉(zhuǎn)為Hp陰性。

1.4 觀察指標(biāo)

所有患者出院后1周、1個月、6個月、12個月進(jìn)行門診隨訪，消化道不適、消化道出血、嘔血、黑便、糞便隱血陽性病例，并統(tǒng)計發(fā)病率；于治療前、治療后1周、出院后6個月、12個月，抽取患者靜脈血，以二磷酸腺苷(5μmol/L)為誘導(dǎo)劑，采用血小板聚集測試儀(SC-2000型，北京賽科希德科技公司)檢測血小板聚集率，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)水平，試劑盒購自上海瑞齊生物科技有限公司；于治療前、治療后1個月，采用AU680全自動生化分析儀(貝克曼)檢測谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase，AST)、肌酐(creatinine，Cr)水平；統(tǒng)計隨訪期間心血管不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組消化道出血及其他臨床癥狀比較

1年門診隨訪，統(tǒng)計2組病例出現(xiàn)消化道不適、消化道出血、黑便及糞便隱血陽性發(fā)生病例數(shù)，觀察組消化道出血及其他臨床癥狀發(fā)病率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組消化道出血及其他臨床癥狀比較[n(%)]

2.2 兩組治療前、后血小板聚集率與PGE2水平比較

治療前，兩組血小板聚集率和PGE2水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組血小板聚集率較治療前均下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但不同時間點(diǎn)，兩組血小板聚集率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組PGE2水平較治療前升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，對照組PGE2水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且兩組治療后PGE2水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前、后血小板聚集率與PGE2水平比較

2.3 兩組治療前、后肝腎功能指標(biāo)比較

治療前，兩組ALT、AST、Cr水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后，兩組ALT、AST、Cr指標(biāo)均無明顯變化(P>0.05)，見表3。

表3 兩組治療前、后肝腎功能指標(biāo)比較

2.4 兩組心腦血管不良事件比較

兩組心腦血管不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組心腦血管不良事件比較[n(%)]

3 討 論

冠心病是冠狀動脈粥樣硬化所致管腔狹窄或阻塞引起心肌缺血缺氧的疾病，包括缺血性心肌病、心肌梗死、心絞痛等，其發(fā)病率隨生活方式的改變、生活水平的提高、老齡化的加劇而逐年上升[7]。冠心病患者PCI術(shù)后抗血小板治療的標(biāo)準(zhǔn)方案為阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷。臨床治療中會發(fā)現(xiàn)患者心血管事件確實有所減少，但消化道出血發(fā)生風(fēng)險明顯增加，且胃黏膜的損傷程度與用藥劑量和用藥時間相關(guān)，用藥劑量越大、用藥時間越長，消化道出血的可能性越高[7-8]。上消化道出血會減少血容量，導(dǎo)致急性周圍循環(huán)衰竭；大量出血會減少心肌血流灌注，易發(fā)生冠脈缺血事件，且需立刻終止抗血小板治療，使血栓形成風(fēng)險顯著增加，嚴(yán)重時會對患者生命造成威脅。

阿司匹林是一種環(huán)氧化酶(COX)抑制劑，不僅可通過降低COX-1活性，減少PG生成，發(fā)揮減少胃血流量、增加胃酸分泌作用，還可通過抑制花生四烯酸COX代謝途徑，增加白三烯、巨噬細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞含量，損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能，最終導(dǎo)致胃黏膜細(xì)胞脫落，同時阿司匹林可影響血栓素A2的合成，抑制血小板凝集，引起胃黏膜出血[9-10]。氯吡格雷廣泛用于冠心病患者PCI術(shù)后抗血栓治療，但部分患者仍會出現(xiàn)支架內(nèi)血栓等不良心血管事件，考慮可能與氯吡格雷抵抗有關(guān)，而在減少心血管事件方面，阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)用具有協(xié)同作用，可長期保護(hù)心臟，但氯吡格雷同阿司匹林一樣會抑制血小板聚集，并促進(jìn)內(nèi)皮增生以及血管前生長因子生成，不利于胃黏膜修復(fù)，所以氯吡格雷雖不能直接引起消化道出血，但會使消化道出血進(jìn)一步加重[11]。

Hp感染后在胃黏膜上定植，并釋放多種酯酶、蛋白酶、有毒代謝產(chǎn)物，使胃黏膜屏障功能受損，此外，Hp還會誘導(dǎo)胃黏膜局部中性粒細(xì)胞浸潤，促進(jìn)炎性介質(zhì)釋放，進(jìn)一步加重胃黏膜損傷[12-13]。相對于無Hp感染的冠心病患者，伴有Hp感染的冠心病患者PCI術(shù)后胃腸道出血風(fēng)險明顯較高。楊湛南等[14]研究顯示，冠心病Hp陽性患者1年內(nèi)消化道出血的發(fā)生率為6.30%，而150例冠心病Hp陰性患者均未出現(xiàn)消化道出血病例，且冠心病Hp陽性治療組消化道出血發(fā)生率(1.76%)顯著低于未治療組(14.00%)。本研究以冠心病PCI術(shù)后Hp陽性患者為研究對象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組1年內(nèi)消化道不適、消化道出血、黑便發(fā)生率均顯著低于對照組(P<0.05)，提示Hp感染患者采用四聯(lián)用藥方案治療可有效根除Hp感染，并減少消化道不適以及出血的發(fā)生，所以一旦檢測出冠心病患者合并有Hp感染，應(yīng)積極進(jìn)行Hp根治治療。

阿司匹林和氯吡格雷均通過降低血小板聚集率而發(fā)揮抗血栓作用，為了探討Hp根治用藥方案對降低血小板聚集率是否有影響，本研究觀察了治療前、治療后1周，出院后6個月以及出院后12個月血小板聚集率的變化情況，結(jié)果顯示，治療后1周時，兩組血小板聚集率均顯著降低(P<0.05)，且隨時間推移逐漸降低(P<0.05)，兩組不同時間點(diǎn)血小板聚集率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示Hp感染根治對血小板聚集率無明顯影響，此外，兩組患者術(shù)后1年不良心血管事件發(fā)生率比較，差異也無統(tǒng)計學(xué)意義，進(jìn)一步說明Hp感染根治不會影響抗血小板治療效果。PG是存在于人體中的具有多種生理作用的活性物質(zhì)，由不飽和脂肪酸組成，可引起胃腸道平滑肌收縮，抑制胃酸分泌，對胃黏膜具有保護(hù)作用。PGE2作為PG的重要成分之一，可通過促進(jìn)血管擴(kuò)張，使器官組織血流量提高，血管外周阻力降低。ELSEWEIDY 等[15]研究發(fā)現(xiàn)Hp感染后，血清PGE2水平降低，與胃黏膜損傷組織損傷一致，提示PGE2水平可作為評價Hp感染致胃黏膜損傷的指標(biāo)之一。本研究結(jié)果顯示，觀察組PGE2水平隨治療時間推移而逐漸升高，對照組PGE2水平隨治療時間推移而逐漸降低，以上結(jié)果說明Hp感染根治可能通過升高PGE2水平保護(hù)胃黏膜損傷，從而降低消化道出血發(fā)生率。此外，治療后1個月，兩組肝腎功能較治療前均無明顯差異，說明Hp感染根治方案安全性高。

綜上所述，Hp感染的根治可有效預(yù)防PCI術(shù)后冠心病患者抗血小板治療所致的消化道不適以及消化道出血發(fā)生，其機(jī)制可能與升高PGE2水平有關(guān)，且Hp感染的根治不會影響抗血小板聚集作用，增加不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險，安全性高。