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    海藻糖對糖尿病小鼠胰腺的保護作用*

    2020-09-11 05:49:06王玲娥張苗苗劉秀芬
    關鍵詞:海藻重量胰腺

    王玲娥,張苗苗,王 甜,郭 霜,劉秀芬,余 薇,鄭 萍

    (1.湖北科技學院藥學院,湖北 咸寧 437100;2.湖北科技學院五官醫(yī)學院;3.湖北科技學院臨床醫(yī)學院;4.糖尿病心腦血管病變湖北省重點實驗室)

    糖尿病是一種以高血糖為特征的內分泌代謝性疾病,導致多器官損傷和各種并發(fā)癥,危及患者健康。持續(xù)的高血糖會造成胰腺細胞損傷和凋亡,最終導致胰島素分泌衰竭。研究發(fā)現(xiàn)[1]受損胰腺組織中自噬水平下降,而自噬水平升高對胰腺損傷具有保護作用。

    海藻糖是非還原性二糖,對生物活性物質具有非特異性的保護作用[2]。現(xiàn)已證實海藻糖作為一種廣泛分布于非哺乳動物和植物中的自噬增強劑,通過增強自噬的方式保護細胞免受損傷。研究發(fā)現(xiàn)海藻糖通過調節(jié)AKT和AMPK-SKP2-CARM1信號通路介導TFEB,增加自噬水平,最終提高隨意型皮瓣存活率[3]。然而,海藻糖對糖尿病小鼠胰腺的作用及機制鮮有文獻報道。本實驗旨在通過建立糖尿病小鼠胰腺損傷模型,觀察海藻糖對糖尿病小鼠胰腺自噬水平的影響,探討海藻糖對糖尿病小鼠胰腺損傷的保護作用及機制,為臨床上糖尿病胰腺損傷的防治提供新的理論依據(jù)和靶點。

    1 材料與方法

    1.1 材料

    1.1.1 實驗動物

    60只SPF級雄性C57BL/6J小鼠購于湖北省實驗動物研究中心[動物許可證號SCXK(鄂)2015-0018],體質量20~25g。在室溫20℃~25℃,12h晝夜節(jié)律的動物房中適應性喂養(yǎng)1周,自由飲食飲水。

    1.1.2 藥品與試劑

    海藻糖(Trehaolse,Tre,S11052-100g)購于武漢漢宇飛揚科技有限公司;鏈脲佐菌素(S0130,Sigma);AKT、p-AKT、GSK3β、p-GSK3β、Beclin-1、LC3B、P62多克隆抗體購于Cell Signaling Technology。

    1.1.3 主要實驗設備與儀器

    電子天平,多功能酶標儀(瑞士 Tecan Spark),冷凍離心機(美國 Sigma),電泳槽,轉膜儀(美國 Bio-Rad),化學發(fā)光成像系統(tǒng)(美國 Bio-Rad)。

    1.2 實驗方法

    1.2.1 動物分組及給藥方法

    C57BL/6J小鼠連續(xù)5d腹腔注射鏈脲佐菌素(50mg/kg),注射鏈脲佐菌素3d和7d后尾靜脈取血測定血糖,連續(xù)2次隨機血糖≥16.7 mmol/L者視為糖尿病模型建立成功。糖尿病小鼠隨機分為模型組(n=15)和海藻糖治療組(n=15)。另設正常對照組(n=15)和海藻糖對照組(n=15),對照組小鼠給予腹腔注射等容量檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液5d。

    正常對照組和模型組小鼠每隔一個月連續(xù)2d均腹腔注射等量超純水,再給予正常飲食飲水,海藻糖對照組和海藻糖治療組每隔一個月連續(xù)2d腹腔注射海藻糖1mg/(g·d),再給予2%海藻糖飲水給藥24周[4]。

    1.2.2 小鼠胰腺重量和臟器系數(shù)的測量

    小鼠稱體質量后麻醉,摘除眼球取血處死,立即取其胰腺,用生理鹽水洗凈并用濾紙吸干胰腺表面液體后稱重,根據(jù)公式:臟器系數(shù)=臟器重量/體質量,計算小鼠胰腺重量系數(shù)。

    1.2.3 Western Blot法測定蛋白表達變化

    胰腺組織中加入含蛋白酶抑制劑的RIPA裂解液后研磨勻漿,在冷凍離心機中以12000r/min離心15min,使用BCA試劑盒測定蛋白濃度。電泳轉膜后敷育相應的抗體,使用化學發(fā)光儀進行底物顯色,應用Image Lab軟件進行灰度值分析。

    1.3 統(tǒng)計學方法

    2 結 果

    2.1 海藻糖對糖尿病小鼠胰腺重量和臟器系數(shù)的影響

    與正常對照組相比,模型組、海藻糖治療組小鼠胰腺重量顯著性降低(P<0.05),胰腺重量系數(shù)升高,但沒有顯著性差異;與模型組相比,海藻糖對照組小鼠胰腺重量顯著升高(P<0.05),海藻糖治療組小鼠胰腺重量無變化(P>0.05)。海藻糖對照組的胰腺重量和胰腺重量系數(shù)與正常對照組相比無顯著性差異(P>0.05)。見表1。

    表1 海藻糖對糖尿病小鼠胰腺重量和臟器系數(shù)的影響

    2.2 海藻糖對糖尿病小鼠胰腺自噬蛋白表達的影響

    與正常對照組相比,模型組Beclin-1、LC3B蛋白表達水平顯著降低,p62蛋白表達水平顯著升高(P<0.05);與模型組相比,海藻糖治療組Beclin-1蛋白表達水平升高,p62蛋白表達水平降低(P<0.05),LC3B蛋白表達水平有升高趨勢,但是無顯著性差異(P>0.05)。海藻糖對正常小鼠胰腺自噬蛋白沒有作用。見圖1。

    與正常對照組比較,*P<0.05;與模型組比較,#P<0.05

    2.3 海藻糖對糖尿病小鼠胰腺AKT/GSK3β信號通路蛋白表達的影響

    與正常對照組相比,模型組小鼠胰腺p-AKT/AKT、p-GSK3β/GSK3β比值降低,海藻糖治療后p-AKT/AKT、p-GSK3β/GSK3β比值升高(P<0.05)。海藻糖對照組p-AKT/AKT、p-GSK3β/GSK3β比值與正常對照組相比無顯著性差異(P>0.05)。見圖2。

    與正常對照組比較,*P<0.05;與模型組比較,#P<0.05

    3 討 論

    糖尿病是以高血糖為特征的可導致各種并發(fā)癥,危及患者健康的一種內分泌代謝性疾病。糖尿病引起的自噬異常、代謝紊亂、氧化應激、胰島素抵抗都會造成組織損傷。胰島是位于胰腺外分泌部之間的球狀細胞團,糖尿病導致胰島β細胞凋亡增加,進而導致胰腺組織損傷。本實驗結果顯示糖尿病小鼠胰腺重量減少(P<0.05),這與相關文獻[5]報道一致。

    自噬是真核生物細胞經(jīng)溶酶體清除自身受損細胞器完成細胞自我更新的過程。有文獻報道高濃度葡萄糖抑制自噬水平,而自噬水平的升高對高濃度葡萄糖損傷的細胞具有保護作用。在高濃度葡萄糖損傷的神經(jīng)細胞中發(fā)現(xiàn)了自噬的降低,海藻糖逆轉高濃度葡萄糖誘導的異常自噬。進一步研究表明高濃度葡萄糖損傷胰腺組織中的胰島β細胞,抑制胰腺組織的自噬水平,導致細胞凋亡,最終導致胰島β細胞功能受損和胰島素分泌減少,而自噬水平的升高減輕了胰腺損傷[6]。海藻糖是自噬增強劑,其誘導自噬發(fā)生。為了研究海藻糖是否通過誘導自噬對糖尿病小鼠胰腺發(fā)揮保護作用,我們對自噬蛋白進行了測定。數(shù)據(jù)表明糖尿病胰腺中自噬相關蛋白Beclin-1、LC3B表達水平明顯降低,p62表達水平明顯升高,而海藻糖治療逆轉這一現(xiàn)象,證明高糖水平抑制自噬發(fā)生,而海藻糖的治療減輕了自噬異常。綜上所述,說明海藻糖可以通過增強自噬對糖尿病胰腺發(fā)揮保護作用,但是其保護作用的深層機制尚未明了。

    AKT調節(jié)細胞存活、增殖、凋亡和血管生成等生理進程。AKT通過抑制下游底物GSK3β保護細胞免受氧化應激、凋亡、自噬異常的損傷。文獻報道[7-8],AKT/GSK3β信號通路的激活可以保護心肌細胞免受缺氧誘導的細胞凋亡,增加肝細胞內糖原含量從而改善HepG2細胞的胰島素抵抗狀態(tài)。Huang等[9]認為AKT1/GSK3β同工型信號轉導軸在胰島β細胞復制和存活中起關鍵作用,AKT1/GSK3β信號通路促進分泌胰島素的β細胞再生是糖尿病治療的新型方法,有助于治療高血糖癥。此外,研究表明AKT/GSK3β信號通路調控自噬水平進而發(fā)揮細胞保護作用[10]。因此,我們猜想海藻糖可通過激活AKT/GSK3β信號通路增強自噬來對糖尿病胰腺發(fā)揮保護作用。本實驗數(shù)據(jù)顯示模型組p-AKT/AKT、p-GSK3β/GSK3β比值顯著性降低,海藻糖治療后p-AKT/AKT、p-GSK3β/GSK3β比值顯著性升高,這說明海藻糖通過激活AKT/GSK3β信號通路對胰腺損傷發(fā)揮保護作用。

    綜上所述,糖尿病可導致小鼠胰腺重量減小,自噬水平降低以及AKT/GSK3β信號通路抑制。海藻糖通過激活AKT/GSK3β信號通路增加自噬水平進而對糖尿病胰腺發(fā)揮保護作用。深入研究海藻糖對糖尿病胰腺損傷的深層機制將為臨床治療提供新思路。

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