食管癌術(shù)后調(diào)強放療致放射性胃炎的影響因素分析

葛 寧，劉浩武，康亞輝，張洪波

食管癌病人單純手術(shù)治療術(shù)后5年生存低于20%[1]，其中Ⅲ期病人上縱隔局部復(fù)發(fā)高達88.7%[2],放療提高了ⅡB期以上期別的總生存[3]，尤其提高了術(shù)后陽性淋巴結(jié)病人的局控率和長期生存[4-5]，是食管癌術(shù)后綜合治療的重要組成部分。在術(shù)后放療過程中胸腔胃受照射不可避免，嚴重的放射性胃炎可導(dǎo)致出血、穿孔影響病人生活質(zhì)量甚至生存。目前對于食管癌術(shù)后調(diào)強放療致放射性胃炎研究較少，前期工作中發(fā)現(xiàn)食管癌術(shù)后胸腔胃存在右側(cè)、縱隔、左側(cè)3種位置，體積亦存在差距，本文回顧我院60例食管癌術(shù)后調(diào)強放療病人，通過分析術(shù)后胸腔胃各相關(guān)指標(biāo)，探討不同位置胸腔胃體積差別和預(yù)測急性放射性胃炎的有效指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院 2012 年7月1日至2018年6月29日，食管癌術(shù)后無可見病灶和淋巴結(jié)僅行鎖骨上+上縱隔放療病人60例。其中男47例，女13例；年齡42～ 80歲，中位年齡63.52歲；縱隔右側(cè)胸腔胃29例、縱隔胸腔胃26例、左側(cè)胸腔胃5例；據(jù)2009 年AJCC食管術(shù)后分期標(biāo)準(zhǔn)分期，Ⅱb期36例，Ⅲa期16例，Ⅲb期5例，Ⅲc期3例。

1.2 方法

1.2.1 儀器設(shè)備 定位CT(西門子，64排)；三維治療計劃系統(tǒng)(飛利浦，Pinnacle 9.6)；圖像引導(dǎo)系統(tǒng)(醫(yī)科達，XVI)；直線加速器(醫(yī)科達，Synergy VMAT)。

1.2.2 放療定位 所有病人行術(shù)后調(diào)強放療，病人頭枕E枕平臥，雙手自然置體側(cè)，頸肩熱塑膜面罩固定；西門子大孔徑CT 增強掃描，范圍：顱底至肝臟下緣，層厚 2.5 mm，掃描完畢將重建圖像傳至飛利浦pinnacle放療計劃系統(tǒng)。

1.2.3 靶區(qū)勾畫 據(jù)病人術(shù)前胃鏡、食管吞鋇X線片、胸部CT、手術(shù)記錄等臨床資料勾畫靶區(qū)，靶區(qū)設(shè)計：上界為環(huán)狀軟骨下緣，下界為隆突下2～3 cm或瘤床下2～3 cm。臨床靶區(qū)體積(clinical target volume，CTV)包括雙側(cè)鎖骨上區(qū)和上縱隔淋巴引流區(qū)，CTV外放0.6 cm為計劃靶區(qū)體積(planning gross tumor volume，PTV)。

1.2.4 計劃設(shè)計 主任醫(yī)師審核靶區(qū)后交由物理師按要求完成放療計劃。計劃要求：95%PTV劑量50～50.4 Gy/25～28 f。危及器官：肺平均劑量≤13 Gy，雙肺V5≤50%、 雙肺V20≤25%，心臟 V30≤40%、V40≤30% ，脊髓最大劑量≤45 Gy。胸腔胃不能有高劑量點。

1.3 觀察指標(biāo) (1)通過劑量-體積直方圖(DVH)計算如下指標(biāo)，包括胸腔胃最大劑量(Dmax)、胸腔胃平均劑量(Dmean)不同位置胸腔胃體積；胸腔胃受照體積百分比(V5、V10、V20、V30、V40、V45、V50)；胸腔胃受照體積(aV5、aV10、aV20、aV30、aV40、aV45、aV50)。(2)不良反應(yīng)：根據(jù)2017年常見不良事件評估標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE 5.0)縱隔食管、胃腸道評估標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合病人癥狀、胃鏡、食道造影，胸部CT來評估，評估時間從放療開始至放療結(jié)束3個月。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用方差分析和q檢驗、χ2檢驗和二元logistic回歸分析，采用受試者工作(ROC)曲線分析曲線下面積(AUC)評估預(yù)測效度，約登指數(shù)確定最佳臨界點。

2 結(jié)果

2.1 病人急性放射性胃炎發(fā)生情況 60例病人放療中及放療后無急性放射性胃炎5例(8.3%)，發(fā)生1級急性放射性胃炎29例(48.3%)，2級急性放射性胃炎例22例(36.7%)，3級急性放射性胃炎4例(6.7%)(吻合口狹窄3例，穿孔1例)，無4級急性放射性胃炎?！?級急性放射性胃炎共計26例(43.4%)作為觀測指標(biāo)進行統(tǒng)計。

2.2 不同位置胸腔胃體積比較 60例病人胸腔胃體積最小值36.34 cm3，最大值263.27 cm3，均值為112.81 cm3。不同位置胸腔胃體積比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(見表1)。

表1 不同位置胸腔胃體積的比較

2.3 放射性胃炎臨床因素分析 結(jié)果顯示，不同性別、年齡、T分期、N分期、是否同步化療、胸腔胃位置病人放射性胃炎發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表2)。

2.4 食管癌術(shù)后放療各物理指標(biāo)ROC曲線分析 通過DVH圖計算各項物理指標(biāo)包括胸腔胃Dmax、Dmean；胸腔胃受照體積百分比(V5、V10、V20、V30、V40、V45、V50)；胸腔胃受照體積(aV5、aV10、aV20、aV30、aV40、aV45、aV50)，采用ROC曲線分析，AUC>0.6且有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)有V10、V20、V30、V40、V45、V50、aV50、Dmax、Dmean(P<0.01)(見表3)。

2.5 食管癌術(shù)后放療有統(tǒng)計學(xué)意義物理指標(biāo)ROC曲線分析 根據(jù)ROC曲線AUC計算約登指數(shù)確定物理指標(biāo)最佳分界值后分2組進行c2檢驗，發(fā)現(xiàn)V10、V20、V30、V40、V45、V50、aV50、Dmax、Dmean均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)(見表4)。

2.6 logistic多因素回歸分析 對有統(tǒng)計學(xué)意義物理指標(biāo)進行l(wèi)ogistic多因素回歸分析，通過最佳分界值進行賦值(<臨界值為0，≥臨界值為1)，數(shù)值轉(zhuǎn)換后進行二元logistic多因素回歸分析，在食管癌術(shù)后放療中V50≥50.48%，aV50≥36.96cm3是預(yù)測發(fā)生≥2級急性放射性胃炎的有效指標(biāo)(見表5)。

表2 放射性胃炎臨床因素分析

表3 食管癌術(shù)后縱隔調(diào)強放療各物理指標(biāo)ROC曲線分析

表4 食管癌術(shù)后放療有統(tǒng)計學(xué)意義物理指標(biāo)ROC曲線分析結(jié)果

3 討論

食管癌術(shù)后調(diào)強放療可提高ⅡB期以及淋巴結(jié)陽性病人的局控率和生存率，是此類病人術(shù)后的主要治療方式[1-2]。在放療過程中胸腔胃不可避免在放射野內(nèi)，繼而出現(xiàn)放射性胃炎。嚴重的放射性胃炎可引起腹痛、嘔血、黑便，甚至消化道梗阻或穿孔。無形中影響病人術(shù)后生存質(zhì)量，嚴重者可導(dǎo)致死亡。目前對于調(diào)強放療致急性放射性胃炎劑量研究較少，本研究通過DVH圖計算比較不同位置胸腔體積和劑量差別，采用不同劑量胃體積百分比和胃實際受照體積作為統(tǒng)計指標(biāo)進行分析≥2級急性放射性胃炎預(yù)測指標(biāo)。以期為食管癌術(shù)后調(diào)強放療胸腔胃保護提供參考。

食管癌術(shù)后二維放療研究發(fā)現(xiàn)大野放療(包括賁門旁胃左動脈淋巴結(jié))潰瘍出血達5.7%明顯高于小野放療[3]。全胃放療劑量>50 Gy胃潰瘍和穿孔率為16%、14%明顯高于劑量<50 Gy的4%、2%[4]。全胃、2/3胃、1/3胃對晚期胃潰瘍的耐受劑量分別為50、55、60 Gy[5]。為了減少放療劑量和放射野范圍的影響，我們從2012 年7月1日至2018年6月29日收治的食管鱗癌術(shù)后放療463例病人中篩除術(shù)后有可見病灶和淋巴結(jié)的病例，最終納入僅行鎖骨上+上縱隔放療，且放療劑量50～50.4 Gy/25～28 f的60例病人進行分析。將≥2級急性放射性胃炎病人(26例)作為陽性觀測指標(biāo)進行統(tǒng)計。前期工作中發(fā)現(xiàn)不同位置胸腔胃體積存在差異，右進胸食管癌手術(shù)更有利于腫瘤徹底切除和淋巴結(jié)清掃,管狀胃重建可減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[6]，本研究右側(cè)胸腔胃體積明顯大于左側(cè)和縱隔體積，左側(cè)與縱隔胃體積差異無統(tǒng)計學(xué)意義 ，故在調(diào)強放療常用評價指標(biāo)體積百分比基礎(chǔ)上將胃受照體積納入分析。通過DVH圖計算胃體積百分比和胃受照射體積進行評估，經(jīng)ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)放療V10、V20、V30、V40、V45、V50、aV50、Dmax、Dmean與≥2級急性放射性胃炎的發(fā)生有密切關(guān)系。對上述指標(biāo)進行l(wèi)ogistic多因素分析發(fā)現(xiàn)V50、aV50是發(fā)生≥2級急性放射性胃炎的預(yù)測指標(biāo)，這與國內(nèi)食管癌術(shù)后縱隔適行放療研究[7]結(jié)果一致，但本研究V50預(yù)測分界值50.48%明顯高于其28.6%，考慮可能與本研究縱隔、左側(cè)胸腔胃占比高達51.7%(縱隔胸腔胃26例、左側(cè)胸腔胃5例)靶區(qū)勾畫將食管走形區(qū)域完全包括在放射野內(nèi)相關(guān)。亦有學(xué)者分析食管癌術(shù)后調(diào)強放療體積百分比和全周胃長度來預(yù)測≥2級急性放射性胃炎，認為V40、LSTT5是有效預(yù)測指標(biāo)[8]。建議關(guān)注大范圍低劑量放療對放射性胃炎的影響。

在胃受照體積方面,本研究發(fā)現(xiàn)aV50≥36.96 cm3可預(yù)測≥2級急性放射性胃炎發(fā)生。這與相關(guān)研究[9]提出V50>16 cm3急性胃炎發(fā)生率提高52%(9%vs 61%)，V50>33 cm3病人1年內(nèi)出現(xiàn)上消化道出血概率為44%的研究結(jié)果相似。這也說明食管癌術(shù)后調(diào)強放療在關(guān)注體積百分比的同時，還應(yīng)關(guān)注放射野內(nèi)實際接收50 Gy照射的胸腔胃的體積，尤其應(yīng)關(guān)注縱隔和左側(cè)胸腔胃的體積變化。

通過上述研究,我們認為在食管癌術(shù)后調(diào)強放療中放療劑量50 Gy是發(fā)生急性放射性胃炎的重要影響指標(biāo)，在食管癌術(shù)后調(diào)強放療計劃評估中需要重點關(guān)注胸腔胃V50和aV50的評估。本研究為回顧性研究，同時因術(shù)后胸腔胃的容積的可變性，模擬定位和治療前受病人進食因素影響，胃體積和位置會有變化。因此需要更大樣本的研究來驗證我們的結(jié)果。