惡性黑色素瘤的個(gè)體化靶向治療進(jìn)展

陳述 高麗

【摘要】惡性黑色素瘤（Malignant Melanoma，MM）的發(fā)病率低，但其生長(zhǎng)迅速，易轉(zhuǎn)移，惡性程度高，預(yù)后極差，死亡率高。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，MM相關(guān)的分子生物學(xué)異常的研究的深入，MM的個(gè)體化靶向治療（BRAF抑制劑、MEK抑制劑、KIT抑制劑及貝伐珠單抗）逐漸進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，威羅菲尼、索拉菲尼、曲美替尼等已相繼被FDA批準(zhǔn)用于MM的治療，但關(guān)于靶向藥物長(zhǎng)期使用的安全性及耐藥，與化療、免疫治療的聯(lián)合治療方案問題，個(gè)體化靶向治療仍是治療MM的研究熱點(diǎn)。

【關(guān)鍵詞】惡性黑色素瘤;靶向治療;突變

【中圖分類號(hào)】R ?【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A ?【文章編號(hào)】2026-5328（2020）11-085-01

惡性黑色素瘤（Malignant Melanoma，MM）是來源于神經(jīng)外胚層，發(fā)生在黑色素細(xì)胞的惡性腫瘤。MM的發(fā)病率較鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌低，但其生長(zhǎng)速度快，易轉(zhuǎn)移，惡性程度高，預(yù)后極差，死亡率高[1]。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，MM相關(guān)的分子生物學(xué)異常的研究的深入，MM的個(gè)體化靶向治療逐漸進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段?，F(xiàn)就MM相關(guān)分子靶向藥物研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 BRAF抑制劑

BRAF抑制劑分為兩大類，一類是 BRAFV600E 抑制劑，能夠選擇性抑制 BRAFV600E基因突變的黑色素瘤細(xì)胞的增殖，使細(xì)胞阻滯在G1期，而對(duì)BRAF野生型腫瘤細(xì)胞的增殖無明顯影響[2]。因此，BRAFV600E抑制劑可作為攜帶 BRAFV600E突變基因的MM患者靶向化治療藥物[3]，如威羅菲尼 （Vemurafenib，PLX4032）。2011年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了威羅菲尼與達(dá)卡巴嗪?jiǎn)嗡帉?duì)照在晚期黑色素瘤BRAFV600E基因突變患者中療效的多中心Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果。研究納入675例MM患者中Vemurafenib組的有效率約48.4%，而達(dá)卡巴嗪?jiǎn)嗡幗M的有效率僅5.5%，所有的亞組分析均證實(shí)Vemurafenib明顯提高了患者的無復(fù)發(fā)生存和總生存期[4]。但關(guān)于vemurafenib治療MM患者的生存益處在后續(xù)隨訪中持續(xù)存在。

另一類是廣譜的RAF激酶抑制劑，對(duì)RAF各種同工酶、其他激酶如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）等均有抑制作用[5]。

2 MEK抑制劑

一項(xiàng)關(guān)于MEK抑制劑曲美替尼（Trametinib）的III期臨床試驗(yàn)隨機(jī)將322例BRAFV600E基因突變MM的患者分組予以曲美替尼的治療、達(dá)卡巴嗪或紫杉醇單藥化療。該研究結(jié)果表明，與單藥化療相比，曲美替尼能夠更好地改善BRAF V600E基因突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者無進(jìn)展存活率及整體存活率。[6]BRAFV600E基因突變的腫瘤細(xì)胞中，BRAFV600E與MEK 抑制劑合用可增加腫瘤細(xì)胞凋亡，阻止或延緩MEK-ERK的重新激活[7]，因此，對(duì)于MEK-ERK被重新激活的耐藥患者，給予MEK抑制劑也許能提高療效，預(yù)防或延遲患者耐藥性的產(chǎn)生。治療過程中需主要MEK 抑制劑對(duì)正常細(xì)胞ERK的磷酸化亦有抑制作用，導(dǎo)致 MEK抑制劑的組織毒性較大，從而限制了使用劑量，可能降低臨床效果[8]。

3 KIT抑制劑

KIT基因是一種原癌基因，其編碼的跨膜糖蛋白是酪氨酸激酶受體家族成員之一。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，21例轉(zhuǎn)移性 MM患者接受KIT抑制劑伊馬替尼治療。入組患者KIT的表達(dá)均在25 %以上，其中1例高達(dá)75 %，結(jié)果這例高表達(dá)患者得到近乎完全緩解的療效，而其他患者則出現(xiàn)進(jìn)展[24]。伊馬替尼對(duì)KIT基因突變的人群有較好治療效果。

4 貝伐珠單抗

貝伐珠單抗是一種以人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）為靶點(diǎn)的重組人源化單克隆抗體[10]。因?yàn)樨惙ブ閱慰拱巳嗽纯贵w的結(jié)構(gòu)區(qū)和可結(jié)合VEGF的鼠源單抗的互補(bǔ)決定區(qū)，利用其中的IgGl抗體與VEGF結(jié)合后阻斷生物活性，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用。

5未來展望

①靶向藥物長(zhǎng)期使用的安全性及耐藥;②靶向藥物及化療、免疫治療的聯(lián)合治療方案;③BRAF抑制劑治療MM雖然以被FDA批準(zhǔn)，BRAF抑制劑目前仍是個(gè)體化靶向治療的研究熱點(diǎn)。

【參考文獻(xiàn)】

[1]覃冠平.黑色素瘤36例臨床病理分析[J].吉林醫(yī)學(xué)，2011，32（21）：4431

[2]Halaban R，Zhang W，Bacchiocchi A，et al. PLX4032，a selective BRAFV600E kinase inhibitor，activates the ERK pathway and enhances cell migration and proliferation of BRAFWT melanoma cells[J]. Pigment cell & melanoma research，2010，23（2）：190-200.

[3]Halaban R，Zhang W，Bacchiocchi A，et al. PLX4032，a selective BRAFV600E kinase inhibitor，activates the ERK pathway and enhances cell migration and proliferation of BRAFWT melanoma cells[J]. Pigment cell & melanoma research，2010，23（2）：190-200.

[4]Chapman P B，Hauschild A，Robert C，et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation[J]. New England Journal of Medicine，2011，364（26）：2507-2516.

[5]范鳴. 廣譜激酶抑制劑類抗腫瘤藥 Regorafenib[J]. 藥學(xué)進(jìn)展，2012，36（ 4）：11.

[6]Flaherty K T，Robert C，Hersey P，et al. Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma[J]. New England Journal of Medicine，2012，367（2）：107-114.

[7]Paraiso K H T，F(xiàn)edorenko I V，Cantini L P，et al. Recovery of phospho-ERK activity allows melanoma cells to escape from BRAF inhibitor therapy[J]. British journal of cancer，2010，102（12）：1724-1730.

[8]閆桂蕊，徐志建，王賀瑤等. 基于靶標(biāo) BRAF 的抗腫瘤研究進(jìn)展[J]. 藥學(xué)學(xué)報(bào)，2012，47（12）：1567-1574.

[9]Hodi F S，F(xiàn)riedlander P，Corless C L，et al. Major response to imatinib mesylate in KIT-mutated melanoma[J]. Journal of Clinical Oncology，2008，26（12）：2046-2051.

[10]Pisacane A M，Risio M. VEGF and VEGFR-2 immunohistochemistry in human melanocytic naevi and cutaneous melanomas[J]. Melanoma research，2005，15（1）：39-43.

作者單位

重慶市婦幼保健院 ?401120