維生素D與心血管疾病

冶怡 劉彥民

維生素D是一種脂溶性開環(huán)固醇類物質(zhì), 在肝臟和腎臟經(jīng)過兩個羥基化步驟后形成25-羥維生素D[25(OH)D]和1,25-二羥維生素D[1,25(OH)2D]。維生素D的經(jīng)典生理作用是維持鈣磷穩(wěn)態(tài)，保證骨骼系統(tǒng)功能正常；非經(jīng)典骨骼外作用包括對心血管、消化、呼吸、代謝及免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，以及對腫瘤發(fā)生、妊娠、胎兒發(fā)育及心理等的影響[1-2]。本文介紹維生素D在心血管疾病中的研究進(jìn)展。

1 不同國家、地區(qū)維生素D水平評估及補(bǔ)充治療

血清維生素D水平受年齡、性別、遺傳、種族、地域、季節(jié)、飲食營養(yǎng)、文化背景、生活方式和疾病狀況等多方面的影響[3]。國內(nèi)目前未明確界定成人維生素D適宜攝入量、可耐受最高劑量、潛在中毒劑量及中毒劑量的生化標(biāo)準(zhǔn)閾值，國際對上述參考值的界定也存在爭議?；谘逯?5(OH)D作為評價各年齡組維生素D水平的公認(rèn)指標(biāo)[4]，不同國家、地區(qū)設(shè)置了不同的參考值(見表1)。美國醫(yī)學(xué)研究所(IOM)[5]、歐洲食品安全局(EFSA)、英國國家骨質(zhì)疏松指南組(NOGG)[6]和澳大利亞骨質(zhì)疏松協(xié)會(OA)[7]建議以血清25(OH)D≥50 nmol/L為維生素D充足狀態(tài)。大多數(shù)學(xué)會建議，為達(dá)到這一濃度從而保證骨骼系統(tǒng)功能正常所需的維生素D攝入量為600～800 IU/d。為發(fā)揮維生素D對骨骼系統(tǒng)的最大效益及潛在的非經(jīng)典骨骼外效應(yīng)，美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(AACE)和國際骨質(zhì)疏松基金會(IOF)建議以25(OH)D≥75 nmol/L為成人維生素D充足狀態(tài)[8-9]。為使個體的維生素D達(dá)“適宜”狀態(tài)，中國營養(yǎng)學(xué)會建議血清25(OH)D水平需維持在50～75 nmol/L或更高[10]；而美國維生素D委員會建議高于125 nmol/L，并推薦成年維生素D缺乏患者每日口服維生素D≥5000 IU，直至血清25(OH)D水平維持在125 nmol/L。另外，IOM認(rèn)為維生素D潛在中毒標(biāo)準(zhǔn)為>125 nmol/L，而AACE、美國維生素D委員會則分別將250 nmol/L、250～375 nmol/L設(shè)置為潛在中毒標(biāo)準(zhǔn)。由于存在不同的25(OH)D推薦攝入劑量，IOM、EFSA、美國維生素D委員會、NOGG及OA建議的最高可耐受劑量為3 000 IU/d～10 000 IU/d。為保證成人體內(nèi)維生素D足夠并發(fā)揮潛在益處，各地區(qū)在臨床實踐中普遍存在大劑量補(bǔ)充維生素D的情況。

表1 不同國家、地區(qū)成人25(OH)D水平界定及攝入量參考值

2 維生素D狀態(tài)的檢測及其局限性

25(OH)D是維生素D的主要代謝產(chǎn)物，具有半衰期長、生物活性弱及靈敏度高等特點[11]，故在目前的臨床工作中主要測定25(OH)D水平[12]，但僅以25(OH)D評價體內(nèi)維生素D水平存在一定的局限性。首先，血清25(OH)D僅占人體維生素D總量的10%[13]，這使25(OH)D在評價體內(nèi)靶器官中維生素D水平時準(zhǔn)確度降低。其次，循環(huán)中的25(OH)D不僅受25-羥化酶(CYP2R1)基因和維生素D結(jié)合蛋白(VDBP)基因遺傳變異的影響[14]，還會因不同季節(jié)紫外線輻射強(qiáng)度的差異而變化[15]。此外，維生素D受體Fok1、Bsm1、Taq1、Apa1、Cdx2以及Poly A基因多態(tài)性可能會影響受體介導(dǎo)的細(xì)胞對維生素D的效應(yīng)，從而造成25(OH)D水平改變[16]。因此，影響維生素D代謝的多重因素使不同實驗室對25(OH)D的測定產(chǎn)生差異，在進(jìn)行不同研究互相比較時應(yīng)強(qiáng)調(diào)測定標(biāo)準(zhǔn)化的重要性[17]。理想狀態(tài)下，有關(guān)維生素D的隨機(jī)對照試驗應(yīng)在維生素D缺乏且遺傳背景明確的患者中進(jìn)行。總之，體內(nèi)維生素D代謝受多種因素的調(diào)節(jié)，僅檢測血清25(OH)D難以準(zhǔn)確評估實際維生素D水平并給出合理的相關(guān)建議。

3 補(bǔ)充維生素D對心血管疾病危險因素的影響

血脂異常、高血壓、促炎性細(xì)胞因子水平升高及動脈硬化均為心血管疾病的危險因素[18]。Mirhosseini等[19]的一項薈萃分析研究了成人補(bǔ)充維生素D對血脂、血壓及高敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)的影響，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D(平均3 000 IU/d，干預(yù)9.6個月)后，納入研究的5 042名受試者血清25(OH)D和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平升高，總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油及hsCRP水平顯著降低。亞組分析表明，25(OH)D補(bǔ)充超過6個月，25(OH)D補(bǔ)充劑量≥4 000 IU/d 組的hs-CRP略低于25(OH)D補(bǔ)充劑量<4 000 IU/d組。維生素D對三酰甘油和HDL-C的影響更為突出，25(OH)D 基線水平、維生素D每日補(bǔ)充劑量及與鈣劑聯(lián)合給藥對血脂無顯著影響。Dibaba等[20]的研究表明補(bǔ)充維生素D可降低血清總膽固醇、LDL-C和三酰甘油水平，因此，補(bǔ)充維生素D對維生素D缺乏的高膽固醇患者來說不僅能改善維生素D水平，還能夠有效降低心血管疾病風(fēng)險。Rodriguez等[18]對1 012例心力衰竭患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素D 可降低腫瘤壞死因子-α水平，對C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6無顯著影響，提示補(bǔ)充維生素D可能對心力衰竭患者體內(nèi)炎性標(biāo)志物有特定的影響。Mirhosseini等[19]的研究也強(qiáng)調(diào)補(bǔ)充維生素D可引起收縮壓、舒張壓小幅降低，進(jìn)一步分析顯示在平均補(bǔ)充量>4 000 IU/L、干預(yù)時間>6個月時降壓幅度最大，且降壓幅度不受基線25(OH)D水平影響。但另一項薈萃分析的結(jié)論與之不符，Beverage等[21]發(fā)現(xiàn)3 092例患者在補(bǔ)充25(OH)D 4周后，血壓并未降低。不同研究的結(jié)論不一致可能與維生素D的補(bǔ)充劑量、制劑類型、給藥途徑、是否與鈣劑聯(lián)合、干預(yù)時間、血清25(OH)D基線水平、血壓、研究地區(qū)緯度、人群遺傳背景的差異有關(guān)。Mirhosseini等[19]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D對動脈硬化相關(guān)參數(shù)如脈搏波傳導(dǎo)速度(PWV)、壓力反射波增強(qiáng)指數(shù)(AI)無明顯影響?？傊壳安荒芘懦a(bǔ)充維生素D對心血管危險因素有一定作用，但仍需進(jìn)一步研究。

4 補(bǔ)充維生素D對心血管終點事件的影響

維生素D缺乏與心血管疾病相關(guān)性的研究表明，無論是由于缺失維生素D受體(VDR)還是缺乏含維生素D的食物，缺乏維生素D的動物都會發(fā)生血管鈣化和動脈粥樣硬化[22]。薈萃分析提示補(bǔ)充維生素D未影響非致命性心肌梗死、非致命性缺血性卒中及非致命缺血性心臟病的發(fā)生風(fēng)險，也未影響心血管疾病的死亡率[23]。然而，Scrag等[24]對5 110名50～84歲的健康新西蘭人進(jìn)行了3.3年的隨機(jī)雙盲、安慰劑對照試驗，實驗組每日補(bǔ)充維生素D 100 000 IU，觀察主要終點為心源性猝死、致命性心肌梗死及死亡，次要終點為非致命性心肌梗死、心絞痛、心力衰竭、高血壓、心律失常、動脈粥樣硬化、卒中和靜脈血栓形成。研究表明，維生素D組和安慰劑組心血管事件發(fā)生率無顯著差異(11.8%對11.5%)。美國一項長達(dá)5.3年的全國性研究將25 871名50歲以上男性和55歲以上女性隨機(jī)分組，每日分別補(bǔ)充2 000 IU維生素D、ω-3脂肪酸或服用安慰劑，主要終點為心肌梗死、卒中或心血管疾病死亡，次要終點為其他心血管事件，與服用安慰劑相比，補(bǔ)充維生素D不會降低心血管事件的發(fā)生率[25]。然而，歐洲公布的8個前瞻性研究結(jié)果顯示，在25(OH)D水平<30 nmol/L時，心血管病事件發(fā)生風(fēng)險和心血管疾病死亡率呈顯著的非線性增加[26]。因此，不排除維生素D缺乏[25(OH)D≤30 nmol/L]的個體可通過補(bǔ)充維生素D 預(yù)防心血管疾病。另外，Afzal等[27]對VDR基因多態(tài)性與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的關(guān)系進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)VDR基因如Apa1、Fok1、和Bsm1等的多態(tài)性可能與冠心病的遺傳易感性無關(guān)，亞組分析未發(fā)現(xiàn)高加索人和東亞人的VDR基因多態(tài)性與冠心病死亡風(fēng)險存在顯著關(guān)系。而Lu等[28]發(fā)現(xiàn)Fok1多態(tài)性可能在冠心病中起保護(hù)作用，Taq1多態(tài)性與冠心病死亡風(fēng)險的顯著增加有關(guān)。兩項研究得出了不一致的結(jié)論，其原因可能在于納入人群種族、環(huán)境不同，提示不同遺傳背景人群體內(nèi)維生素D水平存在顯著差異。

5 過量補(bǔ)充維生素D對心血管疾病的影響

在前述兩項隨機(jī)對照試驗中，過量補(bǔ)充維生素D相關(guān)的高鈣血癥的發(fā)生率在服用安慰劑的對照組及補(bǔ)充維生素D的試驗組中無顯著差異[24-25]。Zhang等[29]研究發(fā)現(xiàn)，歐洲及美國成人在補(bǔ)充維生素D后，血清25(OH)D在100～137 nmol/L時無心血管系統(tǒng)不良影響。在一項對終末期心力衰竭患者進(jìn)行的隨機(jī)對照試驗中[30]，連續(xù)3年補(bǔ)充4 000 IU/d維生素D可導(dǎo)致機(jī)械循環(huán)支持裝置的植入率升高，25(OH)D>100 nmol/L的亞組植入率最高；與安慰劑相比，補(bǔ)充維生素D可顯著提高血鈣水平，增加高鈣血癥發(fā)生率。有研究表明，維生素D引起的高鈣血癥與血管鈣化有關(guān)[31]。近期一項薈萃分析顯示，長期(≥1年)、高劑量(≥4 000 IU/d)維生素D補(bǔ)充可增加高鈣血癥及高鈣尿癥的發(fā)生風(fēng)險[32]。目前，每日補(bǔ)充生理劑量維生素D導(dǎo)致血鈣水平輕度升高的臨床意義尚不明確，然而較高的血鈣水平與心力衰竭發(fā)生率增加呈非線性相關(guān)[33]。由于缺乏證據(jù)證明補(bǔ)充維生素D對心血管系統(tǒng)有益，臨床補(bǔ)充維生素D要謹(jǐn)慎。

此外，營養(yǎng)學(xué)研究認(rèn)為如果一種食品成分對人體既有益又有害時，應(yīng)對其風(fēng)險及收益進(jìn)行定性和定量評估[34]。強(qiáng)化維生素D的補(bǔ)充可能對維生素D缺乏者有益，但對某些人群如終末期心力衰竭患者有害，故血清25(OH)D水平不應(yīng)超過100 nmol/L。然而，對于終末期心力衰竭患者，每日4 000 IU維生素D的額外補(bǔ)充可能已經(jīng)過量，且使25(OH)D>100 nmol/L。僅當(dāng)每日補(bǔ)充劑量在IOM明確的適宜攝入量范圍時，才能認(rèn)為維生素D制劑是合理的膳食補(bǔ)充劑[5]。

6 結(jié)語與展望

目前,在美國和歐洲成年人群中，血清25(OH)D<30 nmol/L者分別占8%[35]、13%[36]；我國缺乏維生素D的人群有明顯的地域特點，不同地區(qū)報道的維生素D缺乏比例為18.3%～64.5%[37]。各國已相繼倡導(dǎo)維生素D強(qiáng)化食品的應(yīng)用[38]，并建議將其作為預(yù)防25(OH)D不足的主要措施。

受到遺傳、地域、季節(jié)和飲食習(xí)慣等各種因素的影響，以血清25(OH)D評估維生素D水平存在局限性。研究表明在血清25(OH)D>30 nmol/L的個體中，除對血脂及血壓的小幅影響外，尚無證據(jù)證實維生素D對心血管系統(tǒng)的有益作用，而過量補(bǔ)充維生素D可能有不利影響。因此，有必要進(jìn)行大規(guī)模、多中心的隨機(jī)對照試驗來進(jìn)一步探索補(bǔ)充維生素D與心血管疾病的相關(guān)性，從而制定合理、規(guī)范的維生素D補(bǔ)充方案。