肺肉瘤樣癌的治療進展*

蔣蘭，楊匹容，李娟

610054 成都，電子科技大學 醫(yī)學院（蔣蘭、楊匹容）；610041 成都，四川省腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內科（李娟）

肺肉瘤樣癌（pulmonary sarcomatoid carcinoma，PSC）屬于非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）的范疇，是含有肉瘤細胞形態(tài)或肉瘤樣成分的低分化腫瘤，其發(fā)病率占所有肺惡性腫瘤的0.1%～0.4%［1］。目前研究認為［2］，PSC 是因為上皮間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）機制的存在，由起源于單克隆的原始上皮組織經(jīng)EMT 向肉瘤和（或）肉瘤樣分化所形成的惡性腫瘤。PSC 對目前傳統(tǒng)的放化療等治療手段不敏感可能也是由于此機制的存在。由于PSC 的罕見性，現(xiàn)對PSC 治療標準尚未統(tǒng)一。本文對PSC 目前的治療進展做一綜述。

1 臨床特征

PSC 男女之比約4∶1，60 歲以上的吸煙男性多見，臨床表現(xiàn)無特異性，主要與腫瘤累及部位相關，多表現(xiàn)為咳嗽、咯血、胸痛等［3］。PSC 更易侵犯血管［4］，所以發(fā)生遠處轉移多見，部位除常見的肺、腦、肝、骨及腎上腺之外，也包括腹膜、腎臟、胰腺、小腸等不常見部位［5］。

2 診 斷

2.1 影像學表現(xiàn)

PSC 多見于右肺上葉，可能因為右肺上葉更容易與吸入的煙草有害物質直接接觸，腫瘤邊界清楚，可呈分葉狀，內可見不均勻壞死，增強CT 上顯示不均勻強化［6］。PET-CT 對于有全身多處轉移，特別是罕見部位轉移的患者有一定診斷意義［7］。PSC 傾向于高濃度18F-FDG 聚集，有研究發(fā)現(xiàn)，最大標準化攝取值（SUVmax）與程序性死亡配體-1（programmed death ligand 1，PD-L1）表達和KRAS 突變狀態(tài)密切相關［8］。

2.2 病理診斷

組織病理學及免疫組化是診斷PSC 金標準。由于腫瘤異質性，小標本可能只顯示其中一種成分，所以目前推薦采用手術切除標本進行診斷。根據(jù)2021 年世界衛(wèi)生組織最新版胸部腫瘤分類，PSC 分為多形性癌、肺母細胞瘤及癌肉瘤3 個獨立類別，而梭形細胞癌和巨細胞癌歸為多形性癌下的兩個亞型［9］。

2.3 分子特征

隨著腫瘤的下一代測序（next generation sequencing，NGS）在臨床實踐中越來越普遍，在PSC中發(fā)現(xiàn)越來越多的基因異常。一項針對32 例PSC患者的NGS 分析發(fā)現(xiàn)［10］，TP53（69%），RB1（25%），EGFR（28%），KRAS（22%）和MET（16%）是最常見突變基因。另一項研究結果顯示［11］，最常見的突變?yōu)門P53（59%），而KRAS （27%） 是最常見的驅動突變，其次是 EGFR （8%） 和 MET （8%） 、ALK（2%）。另外，研究者們還發(fā)現(xiàn)有PIK3CA、CDKN2A/2B、NF1、HER2、BRAF、RET、POT1 和ROS1 等基因的突變［12-13］，其中MET、EGFR、ALK 為重要驅動突變基因，可作為靶向治療的依據(jù)。PD-L1 以及腫瘤突變負荷（tumor mutation burden， TMB）作為預測免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）反應的生物標志物［14-15］，在PSC 中均呈現(xiàn)高表達狀態(tài)。Vieira 等［16］的研究53%的患者中觀察到PD-L1 陽性表達，高于在NSCLC 患者中觀察到的20%，并且PD-L1 表達在上皮和肉瘤成分之間沒有差異（P = 1.0）。Babacan 等［17］的研究顯示，66 例PSC 患者中，74.2%患者PD-L1 表達≥50%，89.4%患者PD-L1 表達≥1%。Domblides等［18］評估的37 名PSC 患者中，中位TMB 為18 突變/MB，且87.5%的患者顯示高TMB（TMB ≥10 個突變/MB），這預示免疫治療可能在PSC 中發(fā)揮作用。

3 治 療

3.1 手術治療

手術是早期PSC 的首選治療，不論組織亞型如何，手術可顯著延長早期PSC 患者的生存期［19］。Sayan 等［20］的研究顯示，接受手術治療的PSC 患者中位無病區(qū)間期 （disease-free interval，DFI）為38 個月，5 年DFI 為 32.6%。患者采用了不同手術方式（包括肺葉切除術、肺切除術和擴大切除術），但最終分析顯示手術術式對預后無顯著影響，目前相關研究對于PSC 的最佳手術術式尚無統(tǒng)一定論。另外，即使是晚期患者，在無淋巴結轉移證據(jù)及有限遠處轉移的前提下，原發(fā)及轉移灶的完全切除也有利于患者長期生存［21］。

3.2 化療

即使早期手術切除，PSC 患者的長期預后仍然較常規(guī)NSCLC 差，有研究表明［22-23］，輔助化療可提高術后患者5 年總生存期（overall survival， OS），特別是II、III 期術后患者。年輕、體重較大、預后營養(yǎng)指數(shù)≥ 49.4 的患者更可能受益于輔助化療［23-24］，但以標準的鉑類化療方案作為PSC 術后輔助治療，其并未表現(xiàn)出長期生存優(yōu)勢［4］，所以PSC 的最佳輔助方案還需進一步研究。

以鉑類為基礎的化療是晚期驅動基因陰性NSCLC 的標準一線方案之一，但由于PSC 對于化療不敏感，所以其一線化療方案仍未形成統(tǒng)一標準。晚期PSC 患者總體生存情況較NSCLC 更差，III、IV期患者中位OS 分別為5.8 和5.4 個月［1］。Vieira等［16］的報道中，接受一線化療的97 名晚期PSC 患者中位無進展生存期（progression-free survial，PFS）為2 個月，中位OS 為6.3 個月，71 例（73%）患者接受以鉑類為基礎的一線化療方案，26 例（27%）接受非鉑類一線化療方案，相比于非鉑類，接受鉑類的患者具有更好的OS（7.0 個月 vs 5.3 個月），但是否使用鉑類及使用不同鉑類方案患者的緩解率未見明顯差異［5］。可見雖然PSC 對化療耐藥，但一線化療對晚期PSC 患者是可能獲益的，將來需要在更多患者上得到驗證。

3.3 放療

對于不適合手術的I～III 期PSC 患者，相比與不接受任何治療，放療可改善患者OS［25］。對于接受手術的患者，新輔助放療似乎比輔助放療更能帶來生存獲益［26］。但是放療在圍手術期的療效還需要進一步研究，因為手術和放療的組合相比單純手術似乎有著更差的OS［25］。但是在分析放射治療變量時，發(fā)現(xiàn)接受放療患者中位和5 年OS 率分別為5 個月和8%，而未接受放療患者分別為6 個月與20.6%［26］。所以放療作為目前NSCLC 標準治療方式之一，在PSC 中的療效還需要未來在不同環(huán)境下進一步驗證。

3.4 靶向治療

由于PSC 對目前常規(guī)放化療等治療手段不敏感，加上在PSC 中發(fā)現(xiàn)EGFR、ALK、MET 等驅動基因突變，靶向治療成為PSC 一個值得探索的方向。

3.4.1 EGFR 目前研究在PSC 中觀察到EGFR 突變的頻率約為8%［10-11］，但針對EGFR 的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）在PSC 中的療效還有待進一步研究。有研究表明［27］，由于EGFR 拷貝數(shù)增加、缺乏EGFR 突變以及高KRAS突變率，大多數(shù)PSC 不太可能從EGFR-TKI 中獲益。在Lin 等［28］的研究中，5 例晚期PSC 使用EGFR-TKI 作為姑息治療，其中3 例經(jīng)吉非替尼治療的患者疾病穩(wěn)定了2～5 個月，另外2 例經(jīng)厄洛替尼治療2 個月和4 個月后出現(xiàn)了疾病進展（progressive disease， PD）。有報道1 例EGFR L858R 突變和MET 擴增共存的PSC 患者，使用吉非替尼與克唑替尼聯(lián)合靶向治療后療效評價為部分緩解（partial response， PR）［29］。這為PSC的治療策略提供了新思路，即靶向聯(lián)合治療。

3.4.2 KRAS KRAS 突變的患者總體預后較差［30］，其在PSC 中的頻率約為22%～30%，常見突變類型有G12D/C/V/A［10，31］。AMG 510 為目前正在研究的一種針對KRAS G12C 突變的抑制劑，II 期實驗結果顯示［32］，AMG 510 治療KRAS G12C 突變的126 例NSCLC 患者客觀緩解率（objective response rae，ORR）為37.4%，中位中位PFS 為6.7 個月。對于攜帶KRAS G12C 突變的腫瘤，聯(lián)合使用mTOR 和IGF1R抑制劑，KRAS G12C 抑制劑在體內有效性可大大提高［33］。KRAS 突變未來有望成為PSC 一個有效治療靶點。

3.4.3 MET MET 常見變異包括擴增、過表達和14外顯子跳躍突變，MET 突變通常與EGFR、ALK、ROS1等基因突變相排斥，相較于肺腺癌的0.7%～2.2%突變頻率［11，34］，PSC 中8%～30%的MET-ex14 跳躍突變的頻率更常見［11，29］，而MET-ex14 跳躍突變（HR = 1.82，P = 0.04）與NSCLC 不良預后相關［35］。對于METex14 跳躍突變的NSCLC 患者，已證實使用MET 抑制劑可改善OS（HR = 0.11，P = 0.04）［36］。現(xiàn)針對MET突變的靶向藥物有克唑替尼、卡馬替尼、特泊替尼等，克唑替尼為多靶點TKI（包括ALK、MET、ROS1 等），Schrock 等［37］報道了8 例具有MET-ex14 突變，接受克唑替尼治療的PSC 患者，2 例獲得完全緩解（complete response， CR）、4 例PR、2 例疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。賽沃替尼（AZD6094）為一種新型高效選擇性MET 抑制劑，NCT02897479 為一項單臂多中心II期臨床實驗，該研究是目前MET 抑制劑在PSC 中規(guī)模最大的臨床研究，共納入了25 例攜帶MET14 外顯子跳躍突變的PSC 患者，接受賽沃替尼治療，其中位PFS 為5.5 個月，中位OS 為10.6 個月［38］。MET 抑制劑在PSC 治療中表現(xiàn)出良好前景，但是目前并沒有針對MET 抑制劑在PSC 中療效的單獨分析和前瞻性試驗，我們還需要更多臨床證據(jù)的支持。

3.4.4 ALK ALK 為一種間變性淋巴瘤激酶，PSC中ALK 突變率為3.5%，但這頻率存在爭議，因為有關ALK 相關報道主要在東亞人群中，因此也推測可能東亞人群的PSC 更可能發(fā)生ALK 突變［39］。目前針對ALK 抑制劑在PSC 中的應用大多為個案報道，在Chen 等［39］的報道中，一例伴有ALK 重排的多形枯癌患者，克唑替尼治療3 個月后獲得 CR，并且在第8 個月隨訪時仍是CR。Awad 等［40］在17%的具有ALK 重排的NSCLC 患者體內發(fā)現(xiàn)了ALK 抗體，而正常人體內未檢測到針對ALK 的自身抗體，這表明ALK 陽性的患者可能具有免疫激活或炎癥狀態(tài)［40］。因此通過接種疫苗，從而提高患者免疫力可作為ALK 陽性患者的一個有效治療方法。

3.5 抗血管生成治療

PSC 中易見早期血管侵犯，Lococo 等［4］在68%手術標本中發(fā)現(xiàn)了血管栓塞，且多變量生存分析顯示血管栓塞為獨立的預后因素，與更差的預后相關（HR = 1.67，P = 0.0327）。由于PSC 的高血管栓塞率，患者有望從抗血管生成治療中獲益。貝伐珠單抗是一種抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的大分子單克隆抗體，可特異性結合VEGF-A，阻斷血管生成細胞通路。一項研究貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇與卡鉑在PSC 中療效的II 期臨床研究結果顯示［41］，患者中位PFS 為4.2 個月，中位生存時間為11.2 個月。血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）-TKI 可選擇性抑制下游VEGFR 途徑介導的激活，從而抑制腫瘤血管的生成，阿帕替尼是一種特異性針對VEGFR2 的TKI［42］。Kong 等［43］報道了3 例一線使用阿帕替尼聯(lián)合白蛋白紫杉醇和卡鉑的PSC患者，在6 個月的隨訪期內，2 例患者持續(xù)PR，1 例病情SD。雖然其中1 例患者在第7 個月時發(fā)生了PD，但是阿帕替尼聯(lián)合化療也在晚期PSC 中顯示出有限的短期療效。安羅替尼是一種口服的小分子多靶點TKI，能抑制包括VEGFR1-3、血小板源性生長因子受體α、c-KIT 等多種受體酪氨酸激酶［42］。研究顯示［44-45］，安羅替尼可改善NSCLC 與難治性軟組織肉瘤的PFS 與OS，Li 等［46］報道的一例術后復發(fā)的PSC患者，在一線化療進展后，采用安羅替尼聯(lián)合二線化療（達卡巴嗪和順鉑），6 周期治療后達到CR，并且使用安羅替尼維持治療兩年多病情持續(xù)穩(wěn)定。此外，多項研究顯示，抗血管生成治療與其他抗腫瘤治療聯(lián)合可獲得更好的抗腫瘤作用及延緩耐藥的發(fā)生。Watanabe 等［47］研究指出抗VEGFR2 治療可通過直接抑制癌細胞生長以及抗血管生成增強分子靶向藥物在驅動基因陽性NSCLC 中的抗腫瘤作用，期待其在PSC 中的療效研究。抗血管生成治療在PSC 具有良好前景，但是還需要更多臨床證據(jù)的支持。

3.6 免疫治療

ICIs 的使用開啟了惡性腫瘤治療的新時代，目前常見的ICIs 有細胞毒性T 淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）抑制劑、PD-1/PD-L1 抑制劑。

3.6.1 ICIs 在PSC 中療效 如上文所述，PSC 中呈現(xiàn)PD-L1 高表達及高TMB 狀態(tài)，因此預測ICIs 在PSC 中有良好前景。目前已有一些研究報道ICIs 相關療效，一項多中心回顧性研究分析結果顯示［48］，在21 例IV 期PSC 患者的一線治療方案中選擇免疫治療，患者中位PFS 為9.2 個月，中位OS 為22.8個月，并且不同的免疫療法之間的PFS 和OS 沒有差異。另一項回顧性研究中［18］，37 例晚期患者接受化療為一線治療，ICIs 作為二線及以上的治療方案，化療的ORR 為29.7%，免疫治療的ORR 為40.5%，其中PD-L1 陽性患者ORR 為58.8%，PD-L1 陰性患者ORR 為0%，疾病得到緩解患者的TMB 較進展和穩(wěn)定的患者高。

3.6.2 免疫聯(lián)合化療 一項多中心的回顧性研究［49］，納入了37 例一線接受化療聯(lián)合免疫治療的PSC 患者，最終結果分析顯示患者ORR 為70.6%，中位PFS 為10.3 個月。值得注意的是，其中有兩例PSC 患者是由EGFR-TKI 治療后的肺腺癌轉化而來，聯(lián)合治療后達到了PR，他們的中位PFS 分別為8.6 個月和14 個月。說明化療聯(lián)合免疫治療不僅是晚期PSC 患者的希望，也是EGFR-TKI 治療后轉化PSC 患者的潛在治療選擇。

3.6.3 免疫聯(lián)合抗血管生成治療 將抗血管生成與免疫治療結合可將免疫抑制的腫瘤微環(huán)境改變?yōu)槊庖呒せ畹哪[瘤微環(huán)境［50］，基于Impower150 試驗，一例PD-L1 表達陰性的IV 期PSC 患者，采用阿替利珠單抗、紫杉醇、卡鉑和貝伐珠單抗（ABCP）的四藥聯(lián)合治療，腫瘤明顯縮小并且癥狀改善，后續(xù)采用阿替利珠單抗及貝伐珠單抗聯(lián)合維持治療，病灶縮小維持了2 年［51］。Jin 等［52］也報道了一例術后輔助化療期間復發(fā)的PSC 病例，PD-L1 表達為90%，復發(fā)后患者接受納武利尤單抗聯(lián)合安羅替尼治療8 周后獲得PR，并且同時遠處轉移相關癥狀得到極大緩解。

3.6.4 免疫聯(lián)合放療 目前放療聯(lián)合免疫治療也是腫瘤治療一大熱點，Kim 等［53］報道了一名診斷為IIIA 期PSC 的80 歲老年男性，因初診時ECOG 評分為3 分，伴有心房顫動、糖尿病、穩(wěn)定性心絞痛等多種合并癥，PD-L1 表達為100%，初始治療方案選擇了帕博利珠單抗單藥免疫治療4 周期后，針對腫瘤區(qū)域進行了調強放療，疾病得到很好的控制，放療結束后13 個月內隨訪未見腫瘤進展，并且未見不良反應的發(fā)生。

3.6.5 雙免聯(lián)合治療 一項II 期研究［54］納入18 例晚期PSC 患者，使用PD-L1 抑制劑聯(lián)合CTLA-4 抑制劑治療，結果顯示ORR 為26.7%，中位OS 為15.4 個月，但在16 例患者中報道了治療相關不良反應，最常見的為瘙癢、肺炎和皮疹，兩例患者因不良反應≥3 級而停止治療。綜上所述，可見ICIs 是PSC 潛在有效治療方案，尤其是在PD-L1 陽性的患者中，但是除了療效，關于ICIs 安全性的進一步研究也是有必要的。

4 總 結

PSC 是一種罕見且預后差的NSCLC，這很大程度歸因于其對放化療不敏感，并且目前對于PSC 的治療方案并未形成統(tǒng)一的標準。手術是早期PSC患者首選治療，然而大部分患者發(fā)現(xiàn)時已有局部或遠處的轉移，喪失了手術機會。與NSCLC 相似，PSC中也觀察到EGFR、KRAS、ALK、MET 等基因的突變，但是不幸的是EGFR、ALK 等靶向突變在PSC 中并不常見且相應TKI 的療效有限，MET 作為PSC 重要靶向基因，MET-TKI 在PSC 治療中顯示出很大的潛力。對于具有可靶向的共突變基因，靶向聯(lián)合治療是PSC 患者可考慮的治療手段。由于PSC 的高度血管侵襲性，抗血管生成的靶向治療也是其潛在治療方向。由于PSC 中PD-L1 高表達和高TMB 的特點，免疫治療如ICIs 的單獨使用、雙免聯(lián)合、免疫聯(lián)合放化療及抗血管治療等顯示出巨大潛力。今后還需要對靶向、免疫及抗血管治療進行更多更深入的研究，確定其療效以及安全性以指導臨床用藥。

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