口服多西環(huán)素及外用異維A酸治療痤瘡的療效觀察及機制研究

陸曉君 ，施林林 ，高遠(yuǎn) ，孫麗囡 ，劉偉

（1.蘇州高新區(qū)人民醫(yī)院，江蘇蘇州215129；2.解放軍904醫(yī)院，江蘇無錫214000）

痤瘡好發(fā)于青春期男女，影響美觀和患者的心理，因此及時治療對改善患者工作和生活質(zhì)量尤為重要。痤瘡的發(fā)病機制復(fù)雜[1]。最近有研究發(fā)現(xiàn)痤瘡的發(fā)現(xiàn)可能與細(xì)胞介導(dǎo)的炎性因子相關(guān)，其分泌的白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-17、IL-22 等促炎因子，能夠促進組織發(fā)生慢性炎性反應(yīng)[2]。異維A酸為治療痤瘡的首選藥物，但是治療后患者體內(nèi)仍存在大量的炎性因子，會導(dǎo)致痤瘡復(fù)發(fā)[3]。因此，聯(lián)合用藥成為了治療的熱門，本研究將我院近2年收治的痤瘡患者93例作為研究對象，隨機分組后部分患者給予多西環(huán)素聯(lián)合異維A酸治療，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將我院自2017年5月—2019年5月間收治的痤瘡患者93例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為3組各31例，研究組男18例，女13例，年齡 17～33歲，平均（22.81±3.29）歲，病程 2個月～3年，平均（1.62±0.35）年；安慰劑組男 17例，女 14例，年齡 18～33歲，平均（23.11±3.26）歲，病程3個月～3年，平均（1.52±0.35）年；對照組男 17例，女 14例，年齡 18～32歲，平均（22.23±3.36）歲，病程3個月～3年，平均（1.58±0.39）年；3組一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：患者臨床表現(xiàn)為多發(fā)黑頭粉刺，伴有炎性皮損或潛在膿皰，按照改良Pillsbury法評價均中度，入組時皮損數(shù)超過31個，無結(jié)節(jié)和囊腫，近1個月內(nèi)未使用過相關(guān)藥物治療[4]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①重度痤瘡、合并其他皮膚病者；②長期服用免疫抑制劑者；③由藥物、職業(yè)等引起的繼發(fā)性痤瘡和過敏者；④妊娠或哺乳期婦女。

1.3 方法 患者均合理調(diào)整作息、改善飲食等常規(guī)調(diào)理。

對照組：使用異維A酸軟膏（哈爾濱大中制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字H20050538）外用點涂，洗凈患處輕輕擦干，取適量的涂擦在患處，每晚睡前涂1次。

研究組：在對照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合多西環(huán)素（廣東華南藥業(yè)集團有限公司；國藥準(zhǔn)字H44025004；規(guī)格：50 mg/s）口服治療，100 mg/次，2次/d。

安慰劑組：在對照組基礎(chǔ)上，給予口服安慰劑（黃色藥片），方法同研究組，均經(jīng)過本院倫理委員會批準(zhǔn)實施。

3組共治療6周。

1.4 觀察指標(biāo) 療效評價：參考文獻資料，痊愈：治療后患者癥狀消失指數(shù)＞90%；顯效：癥狀明顯改善，治療指數(shù)61%～90%；好轉(zhuǎn)：癥狀有所改善，治療指數(shù)31%～60%；無效：癥狀無改善甚至加劇，治療指數(shù)≤30%?？傆行?痊愈率+顯效率[5]。

皮損積分：分別在開始治療、治療2、4、6周時記錄3組的皮損積分，積分以數(shù)量、類型、膿腫、顏色4項進行賦值，0分為無、2分為輕度，4分為中度，6分為重度，4項得分之和為皮損積分。

細(xì)胞因子：在治療前后分別采集患者2～3 mL空腹靜脈血，使用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附實驗（ELISA）法檢測患者IL-4、IL-8和可溶性IL-2受體（sIL-2R）等血清細(xì)胞因子水平。

不良反應(yīng)：對比觀察3組患者出現(xiàn)紅斑、皮膚瘙癢、面部刺痛及脫屑等不良反應(yīng)發(fā)生比例。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS21.0處理，計數(shù)資料用（%）表示，行 χ2檢驗，計量資料用（±s）表示，組間行方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組療效比較 研究組治療總有效率為96.77%，明顯高于安慰劑組（80.65%）和對照組（70.97%，P＜0.05），見表 1。

表1 3組療效比較 例

2.2 3組皮損積分比較 治療后3組皮損積分均呈逐漸降低的趨勢，研究組在治療2、4、6周的皮損積分均明顯低于安慰劑組和對照組（P＜0.05），見表2。

表2 3組治療前后各時段皮損積分 （分，±s）

表2 3組治療前后各時段皮損積分 （分，±s）

組別 n 治療前 治療2周 治療4周 治療6周研究組 31 14.38±3.62 11.62±3.10 9.32±2.64 7.43±1.25安慰劑組 31 14.52±3.54 12.98±2.53 10.72±2.31 9.21±1.45對照組 31 14.71±3.59 13.54±2.98 11.20±3.11 9.86±1.79 F 0.066 3.643 4.037 21.427 P 0.936 0.03 0.021 0.000

2.3 3組血清細(xì)胞因子水平比較 治療前3組各項細(xì)胞因子水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后3組IL-4、IL-8、sIL-2R水平均明顯降低，研究組的降低程度明顯優(yōu)于安慰劑組和對照組（P＜0.05），見表 3。

2.4 3組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 研究組紅斑、皮膚瘙癢、面部刺痛及脫屑不良反應(yīng)發(fā)生率為16.13%，安慰劑組的16.13%，對照組19.35%，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表 4。

表3 3組血清細(xì)胞因子水平比較 （pg/mL，±s）

表3 3組血清細(xì)胞因子水平比較 （pg/mL，±s）

組別 n IL-4 IL-8 sIL-2R治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組 31 30.38±4.62 18.76±1.98 86.33±12.41 50.29±12.03 1.69±0.26 1.26±0.24安慰劑組 31 30.14±4.36 22.35±3.32 85.47±12.51 68.52±12.35 1.71±0.26 1.84±0.21對照組 31 29.84±4.53 25.74±3.26 85.97±12.53 74.27±12.36 1.70±0.28 2.01±0.23 T 0.112 44.311 0.037 32.392 0.044 93.02 P 0.894 0.000 0.964 0.000 0.957 0.000

表4 3組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例（%）

3 討論

痤瘡發(fā)生與毛囊異常角質(zhì)化、過度分泌油脂、炎性反應(yīng)有關(guān)，在發(fā)病的初始階段，毛囊發(fā)生阻塞形成微粉刺，皮膚內(nèi)的痤瘡丙酸桿菌大量繁殖，進一步誘發(fā)炎性反應(yīng)，形成膿皰或炎性丘疹，中度痤瘡臨床表現(xiàn)為粉刺、炎性丘疹、膿皰同時存在，重度痤瘡除上述表現(xiàn)外還可能會合并囊腫、瘢痕等[6]。臨床治療痤瘡需要根據(jù)患者皮損類型和發(fā)病因素來選擇合理的藥物進行治療，目前，維甲酸類藥物是治療中、重度痤瘡的首選藥物，異維A酸是維甲酸類衍生物，可有效的調(diào)節(jié)表皮細(xì)胞的分化和增殖，從而抑制皮脂腺的活性，減少毛囊上皮細(xì)胞的角質(zhì)化，抑制超氧化物歧化酶的活性，同時還能有效的發(fā)揮抗炎作用[7]。

痤瘡患者中皮損和血液中多種小細(xì)胞因子水平均增高，說明細(xì)胞因子與痤瘡密切相關(guān)，其水平的變化，可以檢測機體的免疫狀態(tài)和疾病的嚴(yán)重程度。sIL-2R是T細(xì)胞活化的敏感指標(biāo)，其水平與淋巴細(xì)胞活化程度呈正比，IL-4主要由主導(dǎo)體液的Th2細(xì)胞產(chǎn)生，IL-8是主要的前炎性因子，這些細(xì)胞因子與痤瘡的發(fā)病相關(guān)[8]。本次研究結(jié)果顯示，經(jīng)不同方法治療后，研究組患者臨床治療總有效率、皮損積分改善程度、血清細(xì)胞因子IL-4、IL-8及sIL-2R水平降低程度均明顯優(yōu)于安慰劑組和對照組。說明口服多西環(huán)素聯(lián)合異維A酸外敷治療痤瘡患者可取得較好的療效。多西環(huán)素是一種半合成四環(huán)素類抗生素，制品為鹽酸鹽半乙醇合半水合物，臨床上作為廣譜抗菌藥物來殺滅病原菌感染，兩種藥物聯(lián)合使用后，異維A酸在誘導(dǎo)上皮細(xì)胞分化的同時可抑制痤瘡丙酸桿菌的活性，同時抑制炎性反應(yīng)，使得細(xì)胞因子IL-4、IL-8及sIL-2R的水平降低，從而降低炎性反應(yīng)，與此同時多西環(huán)素進一步加強體內(nèi)的抗菌消炎功效，共同用藥后發(fā)揮協(xié)同作用，同時也降低了痤瘡丙酸桿菌對藥物產(chǎn)生的耐藥作用[9-10]。

由于臨床收治的痤瘡患者多為青少年，其面部皮損會影響心理健康和生活質(zhì)量，經(jīng)治療后提高療效、改善皮損會對患者生活質(zhì)量提升有積極的意義；此外在治療過程中患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為紅斑、皮膚瘙癢、面部刺痛及脫屑等，程度較為輕微，多為一過性，在治療結(jié)束后自行緩解且恢復(fù)正常，3組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明2種藥物聯(lián)合使用有較高的安全性，不會增加不良反應(yīng)[11]。

綜上所述，口服多西環(huán)素聯(lián)合外用異維A酸治療痤瘡患者療效較好，安全性高，能有效的緩解患者病情進展，控制皮損，降低血清炎性反應(yīng)相關(guān)因子的水平，值得在臨床范圍內(nèi)推廣使用。