針刺聯(lián)合“滋陰生津方”治療陰虛津虧型原發(fā)性干燥綜合征30例臨床研究

徐大可 徐 蕾 胡 偉 徐媚媚 郭 亮 陳月月 徐 波

（南京市中醫(yī)院風(fēng)濕科，江蘇南京210001）

原發(fā)性干燥綜合征（PSS）是一種常見的結(jié)締組織病，發(fā)病率僅次于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，發(fā)病原因暫不明確。PSS好發(fā)于30～60歲的女性患者，可累及淚腺、唾液腺等外分泌腺，并可影響血液及內(nèi)臟系統(tǒng)，臨床以唇腺活檢為主要診斷依據(jù)[1]。PSS患者可出現(xiàn)明顯的口干、眼干，伴全身乏力、關(guān)節(jié)肌肉疼痛等多種臨床癥狀[2]，目前西醫(yī)主要以口服硫酸羥氯喹治療為主，但只能改善患者的部分癥狀，其藥物眼毒性可能造成患者眼底黃斑區(qū)、視網(wǎng)膜損害[3]。相關(guān)資料顯示，中醫(yī)治療PSS遵從《內(nèi)經(jīng)》中“燥者濡之，燥者潤之”的原則，扶正祛邪，調(diào)理臟腑氣血陰陽，調(diào)達(dá)氣機(jī)，除了滋陰潤燥、益氣養(yǎng)血，同時兼顧清熱、通絡(luò)止痛，根據(jù)具體病情變化和個體差異的不同，而有所側(cè)重，有整體觀念和治療手段靈活的優(yōu)勢[4]。臨床中我們運(yùn)用針刺聯(lián)合滋陰生津方治療陰虛津虧型PSS取得了較好的療效，現(xiàn)將相關(guān)研究報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2018年3月至2020年3月于我院確診為PSS，且符合“陰虛津虧”證候的患者120例，按就診順序編號采用數(shù)字隨機(jī)法分為針?biāo)幹委熃M，西藥對照組，中藥對照組，針刺對照組，每組30例，均為女性。針?biāo)幹委熃M平均年齡（39.70±10.50）歲，平均病程（7.74±2.65）個月，唇腺活檢病理示淋巴細(xì)胞灶≥1；西藥對照組平均年齡（36.65±9.87）歲，平均病程（7.67±3.43）個月，唇腺活檢病理示淋巴細(xì)胞灶≥1；中藥對照組平均年齡（34.85±9.12）歲，平均病程（7.05±2.75）個月，唇腺活檢病理示淋巴細(xì)胞灶≥1；針刺對照組平均年齡（38.90±10.10）歲，平均病程（7.36±3.76）個月，唇腺活檢病理示淋巴細(xì)胞灶≥1。4組患者年齡、病程、唇腺活檢病理等一般資料，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)南京市中醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考2002年干燥綜合征國際分類（診斷）標(biāo)準(zhǔn)[5]擬定。主要指標(biāo)：血清抗干燥綜合征A（SSA）抗體或血清抗干燥綜合征B（SSB）抗體呈陽性；唇腺活檢示淋巴細(xì)胞灶≥1（指4 mm2組織內(nèi)至少有50個淋巴細(xì)胞聚集于唇腺間質(zhì)為1個灶）。次要指標(biāo)：口干持續(xù)3個月以上，吞咽干性食物需飲水幫助，（或）腮腺反復(fù)、持續(xù)腫大；眼干持續(xù)3個月以上和（或）反復(fù)的磨砂感，每日需用人工淚液3次以上；施墨（Schirmer）試驗陽性（≤5 mm/5 min）；唾液流率陽性（≤1.5 mL/15 min）和（或）腮腺造影呈陽性。符合1條主要指標(biāo)和至少3條次要指標(biāo)即可確診。

1.2.2 中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn) 符合《實用中醫(yī)風(fēng)濕病學(xué)》[6]中“燥痹之陰虛津虧”：口干欲飲，進(jìn)干食需飲水幫助，雙眼干澀淚少或無，咽干，干咳，手足心熱，皮膚干燥，舌紅，少苔，脈細(xì)數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合PSS西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證為陰虛津虧型；病程3個月以上；治療前至少3個月內(nèi)未經(jīng)過任何干燥綜合征（SS）的治療；未參加其他正在進(jìn)行的臨床研究；簽署知情同意書，自愿參加本研究。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 繼發(fā)性SS患者；患有嚴(yán)重的心、腦、肝以及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者；艾滋病、淋巴瘤、結(jié)節(jié)病、肝炎病毒感染者；備孕、妊娠期、哺乳期及產(chǎn)后小于1年者；金屬過敏或嚴(yán)重懼針者。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn) 出現(xiàn)內(nèi)臟及血液系統(tǒng)受累，自動退出試驗或失訪者；依從性差，未按研究規(guī)定治療者。

2 治療方法

2.1 西藥對照組 予口服硫酸羥氯喹（紛樂，上海上藥中西制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990263，0.1 g×14片/盒），0.1 g/次，2次/d。

2.2 中藥對照組 予滋陰生津方中藥湯劑口服。方藥組成：北沙參10 g，麥冬10 g，玉竹10 g，白芍10 g，茯苓15 g，生地黃10 g，石斛10 g，鬼針草20 g，甘草6 g。水煎，每日1劑，取汁400 mL，分早晚2次服。

2.3 針刺對照組 患者取仰臥位：選用佳健牌無菌針灸針（規(guī)格：0.22 mm×40 mm）針刺，廉泉從前下斜向后上向舌根側(cè)方向45°斜刺，進(jìn)針0.6～0.7寸；下關(guān)取向口角方向45°斜刺，進(jìn)針0.8～1.0寸；大迎取向口角方向30°平刺，進(jìn)針0.3～0.5寸；睛明、承泣及上明均取直刺，進(jìn)針0.5～0.8寸，其中睛明穴與上明穴進(jìn)針時均予左手輕推眼球向眼眶下緣，右手緩慢進(jìn)針，承泣穴進(jìn)針時左手輕推眼球向眼眶上緣，右手緩慢進(jìn)針。以上穴位均不提插捻轉(zhuǎn)。三陰交取直刺，進(jìn)針1.5～2.0寸，進(jìn)針后予以提插、捻轉(zhuǎn)；金津及玉液穴予點(diǎn)刺出血。眼周穴位（睛明、承泣及上明穴）不勉強(qiáng)要求有酸麻脹痛的感覺，以防刺激太強(qiáng)。除金津及玉液穴外，余針刺穴位局部感覺以酸麻重脹為度，留針30 min。5次/周。

2.4 針?biāo)幹委熃M 予針刺聯(lián)合滋陰生津方治療。

4組療程均為3個月。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 干燥綜合征患者報告指數(shù)（ESSPRI） 通過視覺模擬評分法（VAS）整體評估4組患者干燥、乏力和疼痛癥狀[7]，分?jǐn)?shù)越高表示癥狀越嚴(yán)重。ESSPRI評分=[干燥+乏力+疼痛（包括關(guān)節(jié)和/或肌肉疼痛）]/3。

3.1.2 唾液流率、淚流量 治療前后檢測4組患者唾液流率及淚流量變化。唾液流率檢查：停止喝水30 min后，囑患者將舌自然伸出15 min，使唾液自然流出，再取小藥杯，收集15 min內(nèi)自然流出的唾液。淚流量檢查：用5 mm×35 mm濾紙一片，置入下眼瞼結(jié)膜囊內(nèi)，5 min后取下濾紙，測量潮濕長度。

3.1.3 免疫球蛋白G、血沉水平 治療前后檢測4組患者免疫球蛋白G、血沉水平。

3.1.4 中醫(yī)證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]制定療效量化評分表。主癥（口干，眼干），次癥（咽干，干咳，手足心熱，皮膚干燥）按癥狀由無到重分別記0～10分和0～3分。

3.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《95個中醫(yī)優(yōu)勢病種中醫(yī)臨床路徑（2018年版合訂本）》[9]。療效指數(shù)=[（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分]×100%。顯效：70%≤療效指數(shù)；有效：20%≤療效指數(shù)<70%；無效：療效指數(shù)<20%。

3.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用GraphPad 6.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料采用（）表示，滿足正態(tài)性、方差齊性的計量資料，組內(nèi)比較采用配對t 檢驗，組間比較采用成組 t 檢驗；若不滿足正態(tài)性、方差齊性，組內(nèi)比較采用配對樣本秩和檢驗，組間比較采用兩獨(dú)立樣本秩和檢驗。計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 4組患者治療前后干燥綜合征患者報告指數(shù)（ESSPRI）評分比較 見表1。

3.4.2 4組患者治療前后唾液流率及淚流量比較 見表2。

表1 4組患者治療前后ESSPRI評分比較（） 單位：分

表1 4組患者治療前后ESSPRI評分比較（） 單位：分

注： 與本組治療前比較，*P<0.05；與針?biāo)幹委熃M同時期比較，△P<0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療后針?biāo)幹委熃M 30 5.57±2.72 2.03±1.39*西藥對照組 30 5.45±1.89 4.52±1.76*△中藥對照組 30 5.38±1.31 3.24±1.30*△針刺對照組 30 6.40±2.61 4.12±1.65*△

表2 4組患者治療前后唾液流率及淚流量比較（）

表2 4組患者治療前后唾液流率及淚流量比較（）

注： 與本組治療前比較，*P<0.05；與針?biāo)幹委熃M同時期比較，△P<0.05。

組別 例數(shù) 時間 唾液流率/（mL/15 min） 淚流量/（mm/5 min）針?biāo)幹委熃M 30 治療前 0.56±0.38 3.36±2.79治療后 1.22±0.57* 6.52±4.31*西藥對照組 30 治療前 0.41±0.26 3.55±2.65治療后 0.99±0.35*△ 4.42±2.55*△中藥對照組 30 治療前 0.47±0.27 3.76±3.21治療后 1.09±0.60*△ 4.91±3.25*△針刺對照組 30 治療前 0.35±0.20 3.96±2.86治療后 1.02±0.50*△ 4.60±2.01*△

3.4.3 4組患者治療前后免疫球蛋白G及血沉水平比較 見表3。

表3 4組患者治療前后免疫球蛋白G及血沉比較（）

表3 4組患者治療前后免疫球蛋白G及血沉比較（）

注： 與本組治療前比較，*P<0.05；與針?biāo)幹委熃M同時期比較，△P<0.05。

組別 例數(shù) 時間 免疫球蛋白G/（g/L） 血沉/（mm/h）針?biāo)幹委熃M 30 治療前 18.00±6.70 19.21±3.42治療后 12.35±3.87* 14.73±2.35*西藥對照組 30 治療前 17.08±5.98 19.87±4.34治療后 14.82±4.67*△ 15.02±4.67*△中藥對照組 30 治療前 17.89±5.86 18.78±2.98治療后 15.90±4.23*△ 15.20±5.01*△針刺對照組 30 治療前 17.79±4.96 18.07±3.24治療后 15.56±3.43*△ 15.23±2.56*△

3.4.4 4組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表4。

表4 4組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（） 單位：分

表4 4組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（） 單位：分

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與針?biāo)幹委熃M同時期比較，△P<0.05。

中醫(yī)證候針?biāo)幹委熃M（n=30） 西藥對照組（n=30） 中藥對照組（n=30） 針刺對照組（n=30）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后口干 9.84±4.23 3.89±1.02* 8.97±4.16 6.88±3.83*△ 9.31±3.74 4.72±2.56*△ 8.56±3.74 5.60±2.87*△眼干 9.20±4.56 3.76±1.35* 9.14±4.20 6.71±3.35*△ 8.90±3.70 5.01±3.21*△ 9.32±4.37 5.89±3.02*△咽干 2.76±0.54 1.01±0.23* 2.55±0.82 1.88±0.54*△ 2.64±0.47 1.74±0.43*△ 2.49±0.76 1.81±0.89*△干咳 2.70±0.80 1.12±0.15* 2.74±0.73 2.04±0.91*△ 2.79±0.65 1.81±0.49*△ 2.81±0.77 1.94±0.58*△手足心熱 1.76±0.72 0.42±0.12* 1.72±0.65 1.02±0.73*△ 1.80±0.59 0.78±0.37*△ 1.90±0.87 0.92±0.46*△皮膚干燥 2.56±0.75 0.81±0.32* 2.81±0.68 2.31±0.87*△ 2.61±0.91 0.97±0.43*△ 2.74±0.95 2.01±0.98*△總分 28.82±11.6 11.01±3.19* 27.93±11.24 20.84±10.23*△ 28.05±10.0815.03±7.49*△ 27.82±11.4618.16±8.80*△

3.4.5 4組患者臨床療效比較 見表5。

表5 4組患者臨床療效比較 單位：例

3.5 不良事件發(fā)生情況 在治療過程中，針刺對照組有1位患者針刺期間口服阿司匹林腸溶片（有腦梗死病史），該患者針刺后在上明穴處出現(xiàn)皮下瘀斑，經(jīng)熱敷后消失。其余患者均無不良事件，西藥對照組患者治療前后行眼底檢查無異常。

4 討論

PSS為免疫性疾病，其特征為外分泌腺淋巴細(xì)胞高度浸潤。目前已知發(fā)病機(jī)制是在遺傳、感染、環(huán)境等多種因素共同作用下，導(dǎo)致機(jī)體免疫的異常反應(yīng)。研究證明，干燥綜合征的癥狀加重可能與腸道菌群失調(diào)有關(guān)[10]。常規(guī)西醫(yī)治療以硫酸羥氯喹為主，該藥物可抑制淋巴細(xì)胞對腺體的浸潤[11]，改善患者的口干、眼干癥狀，降低免疫球蛋白G和血沉[12]。當(dāng)患者合并關(guān)節(jié)肌肉疼痛，存在乏力等全身癥狀，且（或）實驗室檢查存在炎性指標(biāo)及球蛋白升高時，硫酸羥氯喹是合理的治療選擇[13]，但在臨床治療過程中發(fā)現(xiàn)有部分患者在口服硫酸羥氯喹后，癥狀改善不明顯，且有患者因該藥的眼毒性，出現(xiàn)眼底黃斑區(qū)的病變，眼毒性可能與該藥在眼部組織的濃度較高，導(dǎo)致脂褐素的積累有關(guān)[14-15]。

PSS可歸屬于中醫(yī)學(xué)“燥痹”范疇，女性經(jīng)帶胎產(chǎn)乳，素體虧虛，燥邪由外入里，耗氣傷津，陰液漸失，久則陰虛津虧，以致口干眼干，證屬陰虛津虧，治療以滋陰生津為主。滋陰生津方由沙參麥冬湯合六味地黃丸加減而成。沙參麥冬湯可清養(yǎng)肺胃、生津潤燥；六味地黃丸可滋陰補(bǔ)腎。滋陰生津方在兩方相合基礎(chǔ)上去山藥、山萸肉以防補(bǔ)益太過，有礙脾胃運(yùn)化；去澤瀉、桑葉以防下利及發(fā)散太過，正氣受損；去天花粉以防太過寒涼，傷及脾胃；加白芍、石斛及鬼針草柔肝養(yǎng)血、生津潤珠。“滋陰生津方”方中北沙參清補(bǔ)肺陰，麥冬養(yǎng)陰生津，共為君藥；玉竹生津止渴，養(yǎng)陰潤燥，為臣藥；茯苓行水，白芍柔肝健脾、養(yǎng)血斂陰，生地黃清熱生津，石斛滋養(yǎng)胃陰、生津潤燥，鬼針草清熱解毒，上五味共為佐藥；甘草調(diào)和諸藥，為使藥。為進(jìn)一步改善癥狀，提高臨床療效，在滋陰生津方的基礎(chǔ)上再予以針刺外治，選穴以局部穴位結(jié)合遠(yuǎn)端取穴。局部取穴可使淚液及唾液分泌增多，緩解口干眼干癥狀。睛明穴與上明穴為治療眼病的要穴，承泣可使氣血津液上行，廉泉為任脈水濕的收聚之地，下關(guān)穴及大迎穴針刺后可引津上行，點(diǎn)刺金津、玉液可調(diào)節(jié)舌下腺分泌。遠(yuǎn)端取穴主要針刺三陰交，有助全身津液疏布。針刺以上各穴可使津液上承，口舌得潤。針?biāo)幒嫌?，使陰虛津虧相關(guān)癥狀得到改善，并能清熱滋陰、調(diào)和氣血，平衡臟腑功能，有效控制疾病的發(fā)展。

ESSPRI評分是對患者主觀癥狀進(jìn)行量化評估[16]，綜合可靠地反映干燥、乏力和疼痛癥狀嚴(yán)重程度。唾液流率和淚流量是反映唾液腺分泌功能和淚腺分泌功能的重要指標(biāo)。免疫球蛋白G和血沉，是疾病活動度的評估指標(biāo)[17]，可評估治療前后病情活動度的變化。

本次研究顯示，針刺聯(lián)合滋陰生津方治療原發(fā)性干燥綜合征患者能夠顯著改善口干眼干癥狀，并降低免疫球蛋白G與血沉的水平，明顯優(yōu)于常規(guī)西藥或單用中藥/針刺治療。下一步擬收集pSS患者糞便，觀察治療前后腸道菌群類型及數(shù)量的變化，以探索針?biāo)幗Y(jié)合治療在pSS的腸道菌群類型及數(shù)量中作用機(jī)制。