高通量透析聯(lián)合維生素C、E對(duì)糖尿病腎病患者β2微球蛋白及微炎癥狀態(tài)的影響

汪正翔，董雄軍，曹玉涵，鄧 嬰，李 娟

(1.蕪湖市第二人民醫(yī)院 腎內(nèi)科，安徽 蕪湖 241000；2.皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院 腎內(nèi)科，安徽 蕪湖 241001)

近年來(lái)有很多學(xué)者分別研究過(guò)維生素C、維生素E對(duì)尿毒癥透析患者微炎癥狀態(tài)改善的作用，而聯(lián)合應(yīng)用兩種藥物的研究較少，尿毒癥透析患者中糖尿病患者逐年增多，其微炎癥狀態(tài)比一般透析患者更嚴(yán)重，故本研究針對(duì)糖尿病腎病導(dǎo)致的尿毒癥透析患者進(jìn)行研究，了解其在維生素C和E的聯(lián)合作用下高敏C 反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)、白介素6(interleukin 6,IL-6)及β2微球蛋白(β2microglobulin,β2-MG)水平，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選擇2016年1月～2018年12月在蕪湖市第二人民醫(yī)院血液凈化中心接受血液透析治療超過(guò)1年的糖尿病腎病患者90例，其中男51 例，女39例；年齡(45.5±10.3)歲。入選前2 周排除炎癥事件，排除腫瘤、免疫性疾病、哮喘、肝功能不全以及甲亢患者，并且調(diào)整空腹血糖在5～7 mmol/L，餐后2 h血糖在9～11 mmol/L。研究期間嚴(yán)格控制血壓血糖水平。將90例患者按照隨機(jī)數(shù)字法分為3組，每組30 例，A組為低通量透析(low-flux dialysis,LFHD)對(duì)照組，B組為高通量透析(high-flux dialysis,HFHD)對(duì)照組，C組為研究組(HFHD聯(lián)合口服維生素C和維生素E組)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)通過(guò)，所有患者簽署知情同意書。3組患者在性別、年齡、透析時(shí)間等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1 。

表1 3組患者性別、年齡、透析時(shí)間比較

1.2 研究方案 A 組患者進(jìn)行LFHD治療，使用貝爾克514透析器,膜材料為聚醚砜膜，超濾系數(shù)26 mL/(h·mmHg)，膜面積為1.4 m2。B組患者進(jìn)行HFHD治療，C 組患者進(jìn)行HFHD聯(lián)合維生素C、維生素E治療(維生素C每日兩次，每次0.1 g，維生素E每日兩次，每次0.1 g)，B、C組均使用費(fèi)森尤斯FX80透析器，膜材料為聚砜膜，超濾系數(shù)59 mL/(h·mmHg)，膜面積為1.8 m2。3組均用貝朗710500R血液透析機(jī)，透析液流量500 mL /min，血管通路為動(dòng)靜脈內(nèi)瘺，血流量200～300 mL/min，透析頻率為每周3次，每次4 h，透析器及血路管均為一次性使用，研究時(shí)間均為6個(gè)月。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)及方法 檢測(cè)指標(biāo)：hs-CRP、IL-6及β2-MG。檢測(cè)方法：每組患者于入組研究時(shí)，在透析當(dāng)日采血，研究滿6個(gè)月時(shí)也于透析當(dāng)日采血，均為空腹靜脈血，冰凍保存送檢。

2 結(jié)果

2.1 3組患者者治療前后β2-MG水平比較 3組患者治療前β2-MG水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=2.268，P=0.110)。A組患者治療前后β2-MG水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而B組和C組患者治療后β2-MG水平均較治療前下降(P<0.05)。B組、C組患者β2-MG水平下降幅度均高于A組患者(P<0.05)，C組患者β2-MG水平下降幅度亦高于B組患者(P<0.05)。見表2。

2.2 3組患者治療前后IL-6、hs-CRP水平比較 3組患者治療前IL-6、hs-CRP水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.947和1.221，P=0.149和0.300)。A組患者治療前后IL-6水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而B組和C組患者治療后IL-6水平均較治療前下降(P<0.05)；A組、B組和C組患者治療后hs-CRP水平均較治療前下降(P<0.05)。B組和C組患者IL-6、hs-CRP水平下降幅度高于A組患者(P<0.05)，C組患者IL-6、hs-CRP水平下降幅度亦高于B組患者(P<0.05)。見表3。

表2 3組患者治療前后β2-MG水平比較 mg/L

表3 3組患者治療前后IL-6、hs-CRP水平比較

3 討論

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，糖尿病患者越來(lái)越多，糖尿病的大部分并發(fā)癥都很難控制，特別是合并腎衰竭后，治療比較棘手，目前普遍采取的治療方式是血液透析，而糖尿病腎病導(dǎo)致的尿毒癥血透患者病死率也比普通透析患者更高，這與多種因素有關(guān)，其中主要是與糖尿病導(dǎo)致的并發(fā)癥有關(guān)，如動(dòng)脈粥樣硬化甚至鈣化、高血脂、內(nèi)環(huán)境紊亂、心腦血管事件頻發(fā)等。其次也與血液透析有關(guān)，如淀粉樣變、過(guò)敏反應(yīng)、炎癥介質(zhì)增加等，特別是糖尿病性腎衰竭患者體內(nèi)普遍存在微炎癥狀態(tài)[1]以及常規(guī)血液透析不能有效清除患者體內(nèi)中、大分子毒素[2]，從而導(dǎo)致糖尿病透析患者病死率較高[3]，因此，為降低病死率，我們可以從減少患者糖尿病本身的并發(fā)癥入手，其次就是改善透析的方式方法，提高血液透析的效率，減少透析并發(fā)癥和不良反應(yīng)，提高透析的生物相容性，減輕炎癥反應(yīng)。

許多學(xué)者研究各種方法來(lái)提高透析的效率，或者提高患者的透析耐受性，減輕透析的不良反應(yīng)，其中改善患者的微炎癥狀態(tài)就是一種有效途徑。微炎癥狀態(tài)原因主要是患者血液與透析膜接觸后產(chǎn)生的各種抗原抗體反應(yīng)，其次是血液與透析液中污染的內(nèi)毒素接觸，或者透析用水純度不足，以及血管穿刺等侵襲性操作；而糖尿病腎病血液透析患者因?yàn)楦哐菍?dǎo)致的免疫功能低下以及對(duì)炎性遞質(zhì)的高反應(yīng)性等，使他們更容易處于微炎癥狀態(tài)，加重了炎癥反應(yīng)的發(fā)展。微炎癥狀態(tài)時(shí)炎癥因子hs-CRP[4]、IL-1、IL-6、TNF-alpha等以及β2-MG因分子量大，常規(guī)血透不能清除，只有高通透量、血液濾過(guò)、血液灌流吸附才能部分清除，從而導(dǎo)致維持性血液透析患者體內(nèi)普遍存在微炎癥狀態(tài)[5]。維生素C和維生素E均屬于抗氧化劑，屬于常見藥品，價(jià)格低廉，臨床上可應(yīng)用于多種疾病的輔助治療，在人體內(nèi)維生素C是一種高效的抗氧化劑，但是人類自身不能合成，必須通過(guò)食物或者藥物來(lái)補(bǔ)充，而透析患者因?yàn)橥肝龅膩G失普遍缺少。維生素E除了抗氧化的作用同時(shí)還可以穩(wěn)定細(xì)胞膜，保護(hù)T淋巴細(xì)胞，抑制血小板聚集，美容等。已經(jīng)有學(xué)者[6-7]研究表明血液透析聯(lián)合維生素C或者維生素E后對(duì)血透患者的微炎癥狀態(tài)改善有效果，但同時(shí)聯(lián)用維生素C和維生素E的研究較少，本研究主要研究聯(lián)用兩種維生素后的效果，其結(jié)果顯示，A組(LFHD)治療6 個(gè)月后血清hs-CRP、IL-6基本無(wú)變化，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[8]。與A組比較，B組和C組在治療后血清炎癥因子水平均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，提示治療有效；與B組比較，C組患者血清炎癥因子水平下降更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說(shuō)明聯(lián)合維生素C、維生素E后對(duì)糖尿病尿毒癥患者的微炎癥狀態(tài)改善效果更顯著。但是需要注意的是小劑量維生素E具有抗凝作用，大劑量時(shí)會(huì)引起血小板聚集而導(dǎo)致血栓形成，還有血壓升高，膽固醇和甘油三酯升高等副作用，使用過(guò)程中需要監(jiān)測(cè)以上指標(biāo)，如果出現(xiàn)以上情況需要減量或者停用維生素E。

尿毒癥毒素包含幾百種物質(zhì)，其中β2-MG是中分子毒素的代表，其主要通過(guò)腎臟排泄，常規(guī)普通透析很難清除，同時(shí)腎衰竭時(shí)酸中毒以及微炎癥反應(yīng)等刺激β2-MG 合成與釋放，加重其蓄積。β2-MG是透析相關(guān)淀粉樣變的重要病理基礎(chǔ)，是患者死亡的危險(xiǎn)因素之一，因此很多學(xué)者認(rèn)為透析后β2-MG 降低是評(píng)判透析充分性的指標(biāo)之一[9-11]。本研究結(jié)果顯示，A組LFHD 治療后β2-MG水平變化不大甚至略有上升，提示LFHD無(wú)法有效清除β2-MG。而B、C組降低明顯，提示HFHD能有效清除β2-MG，與大量臨床研究相符，在聯(lián)合維生素C和維生素E后，其降低更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說(shuō)明聯(lián)合兩種維生素治療后可以更明顯地降低病人的β2-MG。

HFHD屬于一種高效血液凈化方法[12]，是可以在臨床上進(jìn)行大規(guī)模常規(guī)開展的一種技術(shù)，與血液濾過(guò)以及血液灌流相比，成本相對(duì)較低。相對(duì)于LFHD，高通量透析器擁有較大的透析膜孔徑和較高的超濾系數(shù)，對(duì)中分子毒素有較好的通透性，對(duì)血清hs-CRP、β2-MG的清除具有更好的效果，成為近年來(lái)血液透析發(fā)展的熱點(diǎn)[13]。其機(jī)制之一是通過(guò)透析膜孔徑增大來(lái)增加中大分子毒素的清除；機(jī)制二是HFHD時(shí)使用的超純透析用水可以減輕透析對(duì)炎癥細(xì)胞的活化，改善患者的微炎癥狀態(tài)。我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也提示HFHD可有效清除糖尿病腎病血液透析患者血液中的血清hs-CRP、β2-MG并改善炎癥反應(yīng)[14-15]。并且在聯(lián)合兩種維生素抗氧化應(yīng)激治療后可以更明顯地降低病人的β2-MG和微炎癥狀態(tài)，該方法費(fèi)用低，服用方便，依從性好，效果佳，值得臨床大量推廣。