老年食管癌累及野照射與淋巴引流區(qū)預(yù)防性照射對(duì)比研究

汪紅艷，孔令玲，王 凡

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤放療科，安徽 合肥 230022)

食管癌是我國(guó)高發(fā)惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率分居我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率和病死率的第六位和第四位[1]。隨著人口老年化的進(jìn)一步加快，老年食管癌患者也日趨增多，考慮老年患者體能下降，可能存在高血壓、心臟病、糖尿病等合并癥，多數(shù)國(guó)內(nèi)外臨床研究將≥70歲以上患者排除在外，因此老年食管癌放射治療缺乏指南推薦。

近年來，食管癌靶區(qū)勾畫模式各家單位并不統(tǒng)一，爭(zhēng)議主要有以下兩種：累及野照射(involved-field irradiation,IFI)和選擇性淋巴結(jié)引流區(qū)預(yù)防性照射(elective nodal irradiation,ENI)，兩種照射方法各有利弊，對(duì)于老年食管癌放療靶區(qū)勾畫尚缺乏高級(jí)別證據(jù)，有觀點(diǎn)認(rèn)為ENI可提高局部控制率和延長(zhǎng)總生存率；另有研究表明，IFI對(duì)于局部晚期食管癌在總生存、無進(jìn)展生存、局部控制率等方面不劣于美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組織(RTOG)的研究結(jié)果，并且副反應(yīng)相對(duì)ENI照射更低[2-4]。因此，筆者通過回顧性分析≥70歲食管癌患者兩種射野方法的療效和副作用，比較兩種靶區(qū)勾畫方法的優(yōu)缺點(diǎn)。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 收集2010年1月～2015年6月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤放療中心就診的初治≥70歲老年食管鱗癌患者共126例，中位年齡75(70～92)歲，進(jìn)行放療或化放療綜合治療。所有患者皆經(jīng)胃鏡病理確診鱗狀細(xì)胞癌，并排除其他臟器轉(zhuǎn)移，KPS評(píng)分>70分，無嚴(yán)重內(nèi)科疾病。

1.2 治療方法 對(duì)于病期偏早，一般情況較好的患者接受同步放化療或單純放療，方案為含順鉑兩藥方案，PF方案：順鉑20 mg/m2d1～3+氟尿嘧啶 500 mg/m2d1～3，每4周為1個(gè)療程，根據(jù)患者身體狀況可執(zhí)行2～4個(gè)療程；TP方案：紫杉醇175 mg/m2d1+順鉑 20 mg/m2d1～3；個(gè)別年齡較大患者接受口服替吉奧單藥化療。因是回顧性分析，故化療方案不完全一致，但皆為食管癌一線方案，同步放化療兩組基本均等，無選擇偏倚；照射劑量DT50～66Gy,25～35次,5～7周。兩組對(duì)于高齡、合并癥多、病灶較長(zhǎng)患者接受單純放射治療，照射劑量DT50～60 Gy,25～30次,5～6周。IFI組放療方法：CTV包括原發(fā)灶上下外擴(kuò)3 cm、周圍外擴(kuò)0.8～1.0 cm及腫大淋巴結(jié)累及區(qū)；ENI組放療方法：CTV包括原發(fā)灶上下外擴(kuò)3 cm、周圍外擴(kuò)0.8～1.0 cm 及本段食管的區(qū)域淋巴結(jié)引流區(qū)域。胸上段區(qū)域淋巴結(jié)包括：鎖骨上淋巴引流區(qū)、食管旁、2區(qū)、4區(qū)、5區(qū)、7區(qū)。胸中段食管癌區(qū)域淋巴結(jié)包括食管旁、2區(qū)、4區(qū)、5區(qū)、7區(qū)。胸下段食管癌區(qū)域淋巴結(jié)包括食管旁、4區(qū)、5區(qū)、7區(qū)和胃左、賁門旁淋巴引流區(qū)。勾畫CTV時(shí)按解剖界限進(jìn)行適當(dāng)修改。兩組PTV為CTV上下外擴(kuò)1 cm，周圍外擴(kuò)0.5 cm。

1.3 隨訪及療效觀察 對(duì)全組患者進(jìn)行治療后隨訪，中位隨訪時(shí)間20個(gè)月，隨訪時(shí)間3～60個(gè)月，失訪9例，隨訪率93%。急慢性毒副反應(yīng)參照RTOG分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。觀察指標(biāo)包括中位生存時(shí)間、總生存率(overall survival，OS)、無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)及放射副反應(yīng)(包括放射性食管炎、放射性肺炎、放療失敗模式等)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。運(yùn)用χ2檢驗(yàn)比較不同分組的食管癌臨床資料特點(diǎn)，運(yùn)用非參數(shù)檢驗(yàn)比較兩組放療副反應(yīng)差異，運(yùn)用Klplan-Meier法計(jì)算不同分組患者的OS和PFS。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 老年食管癌患者一般臨床資料 結(jié)果顯示，兩組患者在性別、年齡、病灶長(zhǎng)度、T分期、N分期及腫瘤部位上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 126例老年食管癌患者一般臨床資料

2.2 治療療效 接受IFI治療共79例患者，中位生存期為15個(gè)月，1年、2年、3年OS分別為68.7%、39.2%、16.9%；接受ENI治療共47例患者，中位生存期為20個(gè)月，1年、2年、3年OS分別為82.0%、40.7%、31.7%；兩組OS間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.166，P=0.141)，詳見圖1。IFI組中位PFS為10個(gè)月，略低于ENI組的13個(gè)月，但兩組PFS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.003，P=0.954)，詳見圖2。

2.3 毒副作用 食管癌放化療過程中主要的毒副作用為血液學(xué)毒性、放射性肺炎和放射性食管炎。IFI組患者發(fā)生放射性食管炎毒副作用程度低于ENI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；ENI組和IFI組患者發(fā)生放射性肺炎毒副作用程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重的白細(xì)胞下降、貧血、血小板下降等副反應(yīng)。詳見表2。

圖1 ENI組和IFI組OS比較

圖2 ENI組和IFI組FPS比較

表2 兩組患者放射性副反應(yīng)比較

2.4 失敗模式 截止隨訪結(jié)束，全組患者失訪9例，死亡77例，40例患者存活。IFI組患者野內(nèi)復(fù)發(fā)率為32.9%、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率24.1%、野內(nèi)復(fù)發(fā)同時(shí)合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為6.3%，與ENI組(40.4%、34.0%和10.6%)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者失敗模式比較[n(%)]

3 討論

隨著各項(xiàng)研究及臨床數(shù)據(jù)的不斷推進(jìn)，食管癌放療療效已取得顯著提高，但放療的射野大小與病死率有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，這可能會(huì)抵消部分放療的總體獲益[5]。食管癌的特點(diǎn)是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，其擴(kuò)散模式并不總是可預(yù)測(cè)，同步放化療不論對(duì)于術(shù)前還是不能手術(shù)局部進(jìn)展期食管癌治療都起著重要的作用。然而，目前并沒有國(guó)際通用精確的臨床靶區(qū)(CTV)勾畫方法，對(duì)于照射體積，存在不同臨床實(shí)踐。理論上除了大體病灶的臨床靶區(qū)給予一定的劑量，對(duì)未受累的局部區(qū)域淋巴結(jié)也給予一定的照射劑量是符合邏輯的；然后，由于正常組織耐受劑量的限制，該照射方法存在爭(zhēng)議。一些研究者使用IFN方法來減少治療相關(guān)的毒性，影響食管癌生存的主要因素還是原發(fā)灶復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。有證據(jù)表明，使用ENI照射可以預(yù)防或延遲局部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，而不是提高生存率。

Yamashita[6]回顧性分析239例食管癌患者，采用同步放化療，對(duì)比ENI和IFN兩種靶區(qū)勾畫方法的療效和副反應(yīng)，ENI組120例，IFN組119例，3年的局控率分別是44%和55%(P=0.039)，3年總生存率34.8%對(duì)比51.6%(P=0.087)。IFN組顯示高級(jí)別遠(yuǎn)期毒性風(fēng)險(xiǎn)為8%，低于ENI組的16%(P=0.047)。IFN組并未增加初始未勾畫導(dǎo)致孤立淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，ENI組27.5%對(duì)比IFN組13.4%，且IFN照射降低了食管毒性反應(yīng)，該結(jié)果與本研究結(jié)論類似。在另一項(xiàng)IFN研究中，Zhao等[7]報(bào)道中位生存期和PFS為30個(gè)月分別為17個(gè)月，1年、3年和5年的OS和PFS分別為77%、56%、41%和77%、55%、36%。對(duì)于75歲及以上的患者，Uno等[8]證明他們也可以從IFN聯(lián)合化療中獲益，22例患者中有6例患者獲得CR(27.3%)，中位生存時(shí)間為9個(gè)月，1年的OS為39%。這些數(shù)據(jù)都可與ENI的結(jié)果相媲美。Liu等[9]回顧性分析ENI在頸段和上段食管癌中的價(jià)值，發(fā)現(xiàn)8%的IFI組發(fā)生野外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而ENI組是10%，ENI并未帶來更好的總生存和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移控制率。盡管ENI可能推遲所照射區(qū)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但沒有減少區(qū)域淋巴結(jié)失敗。Hsu等[10]回顧性分析新輔助同步放化療中ENI的價(jià)值，研究發(fā)現(xiàn)非ENI照射組更容易發(fā)生M1a的轉(zhuǎn)移(頸部或者腹部)，3年的遠(yuǎn)轉(zhuǎn)發(fā)生率ENI組11%對(duì)比對(duì)照組3%(P=0.05)。Kaneko等[11]對(duì)有明顯食管狹窄的食管癌患者采用擴(kuò)大野照射，結(jié)果發(fā)現(xiàn)發(fā)生3級(jí)及以上白細(xì)胞下降、貧血、血小板下降、食管炎的反應(yīng)的分別是30%、33%、14%、25%。Zhao等[7]報(bào)道IFN照射發(fā)生3級(jí)近期毒性反應(yīng)和遠(yuǎn)期毒性反應(yīng)分別是9%和6%，沒有出現(xiàn)4級(jí)、5級(jí)的近期或遠(yuǎn)期毒性反應(yīng)。Ma等[12]認(rèn)為IFN照射降低了血液學(xué)毒性、感染和嘔吐，使得患者更能耐受同步放化療。上述研究還發(fā)現(xiàn)原發(fā)部位復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移比區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)更影響OS，而IFN較ENI降低了治療毒性。本研究發(fā)現(xiàn)，僅有10.1%的IFI組患者發(fā)生≥3級(jí)放射性食管炎，而ENI組為21.3%，兩組放射性食管炎總體比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.010)。僅有7.6%的IFI組患者發(fā)生≥3級(jí)放射性肺炎，相比ENI組的17.0%，兩組總體放射性肺炎比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.451)。2018年的一篇meta分析[13]認(rèn)為IFN照射縮小照射體積，明顯降低治療相關(guān)毒性可能轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期的生存獲益；在局控率和生存率方面無明顯差異。Jing等[14]觀察到與ENI相比，IFI在OS方面無差異，建議年齡≥70歲患者優(yōu)先考慮IFI，與本研究結(jié)論基本類似。

綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明，IFN對(duì)于老年食管鱗癌患者是安全可行的，更多的證據(jù)期待未來的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。