楊 鯤,何 勇,孫 靜
1.武警陜西省總隊醫(yī)院心內(nèi)科(西安 710054);2.武警陜西省總隊醫(yī)院心外科(西安 710054)
冠心病與糖尿病都是影響人類生命健康的主要慢性疾病。近年來,隨著經(jīng)濟發(fā)展和物質生活水平提升,冠心病與糖尿病發(fā)病率不斷升高[1-3]。馮高科等[4]報道顯示,2型糖尿病是冠心病發(fā)生的危險因素之一,且與患者冠狀動脈病變嚴重程度存在關聯(lián)。冠心病合并糖尿病患者冠狀動脈具有多支病變、彌漫性病變及復雜病變等特點,冠狀動脈病變更嚴重,若未及時治療,可能并發(fā)心力衰竭等[5-6]。經(jīng)皮冠狀動脈介入術(Percutaneous coronary intervention,PCI)是目前治療冠心病最有效的方法之一,可顯著改善患者癥狀,促進心功能恢復,降低死亡風險[7-8]。但冠心病合并糖尿病患者動脈病變進展更快,再狹窄、出血事件、支架內(nèi)血栓形成風險更高[9]。因此,在PCI圍手術期應用抗凝及抗血小板藥物治療十分關鍵。肝素、比伐盧定以及磺達肝癸鈉是目前臨床使用的主流抗凝藥物,但肝素與比伐盧定作為PCI術中抗凝措施的優(yōu)勢尚且存在爭議[10-11]。本研究分析比伐盧定與普通肝素治療對冠心病合并2型糖尿病患者凝血功能、血清腦鈦鈉水平、微循環(huán)阻力指數(shù)、出血情況以及主要心血管不良事件(Major adverse cardiovascular events,MACE)發(fā)生率的影響,現(xiàn)報告如下。
1 一般資料 選取2017年7月至2019年7月我院收治的冠心病合并2型糖尿病患者150例,依照單盲隨機對照法分為對照組與研究組,每組75例。對照組男40例,女35例;年齡45~72,平均(60.31±9.86)歲;冠心病病程2~7年,平均(4.92±0.84)年;糖尿病病程5~13年,平均(9.60±1.67)年。研究組男42例,女33例;年齡46~75,平均(61.28±9.94)歲;冠心病病程3~7年,平均(4.87±0.81)年;糖尿病病程5~12年,平均(9.52±1.63)年。兩組基本資料均衡可比。病例納入標準:①明確診斷為冠心??;②明確診斷為2型糖尿??;③可行PCI手術;④知情同意。排除標準:①合并嚴重肝腎功能不全者;②排除全身感染性疾病者;③1型糖尿病患者;④參與其他藥物試驗者;⑤治療依從性差,無法配合研究者。
2 治療方法 兩組患者均行常規(guī)吸氧、抗血小板聚集等治療,包括服用阿司匹林(300mg,100mg/片)和氯吡格雷(600mg,25mg/片)。對照組給予普通肝素(國藥準字 H13020971)深部皮下注射,首次5000~10000 U,以后每8 h 給予8000~10000 U或每12 h給予15000~20000 U,每24 h總量約30000~40000 U。研究組給予比伐盧定(國藥準字H20140026),行PCI前靜脈注射0.75 mg/kg,然后靜脈滴注1.75 mg/(kg·h)至手術完畢(不超過4 h)。
3 觀察指標 ①凝血功能指標:于用藥前、術后1 h,采用凝血儀測量兩組凝血酶原時間(Prothrombin time,PT)、血小板α-顆粒膜蛋白(GMP-140)以及活化部分凝血酶時間(Activated partial prothrombin time,APTT)。②血清腦利鈉肽(Brain natriuretic peptide,BNP):于用藥前、術后1 h,采用ELISA試劑盒測量兩組BNP水平變化。③微循環(huán)阻力指數(shù)(Index of microcirculatory resistance,IMR):于用藥前、術后1 h,采用壓力導絲測量系統(tǒng)測量兩組IMR的變化情況。IMR=Pa×Tmm×[(Pd-Pw)/(Pa-Pw)],其中Pw指冠狀動脈楔壓。④出血情況:觀察比較兩組住院期間出血情況。⑤MACE發(fā)生率:患者病情穩(wěn)定后準允出院,每2周定期復查心電圖,隨訪3個月,統(tǒng)計兩組包括再發(fā)心肌梗死、心肌梗死相關血管再次血運重建以及死亡在內(nèi)的MACE,并計算MACE發(fā)生率。
1 兩組患者治療前后凝血功能指標比較 見表1。術后1 h,兩組患者PT、APTT較用藥前顯著升高(P<0.05),但兩組間比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);研究組患者GMP-140較用藥前顯著降低(P<0.05),對照組患者GMP-140較用藥前顯著升高(P<0.05),兩組間比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。
表1 兩組患者治療前后凝血功能指標比較
2 兩組患者治療前后血清BNP水平比較 見表2。術后1 h,研究組患者BNP水平低于對照組(P<0.05)。
表2 兩組患者治療前后血清BNP水平比較(ng/L)
3 兩組患者治療前后IMR比較 見表3。術后1 h,兩組患者IMR較用藥前顯著降低(P<0.05),但兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。
表3 兩組患者治療前后IMR比較(mmHg·s)
4 兩組患者出血情況比較 見表4。與對照組相比,住院期間研究組患者出血情況較為輕微,但組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。
表4 兩組患者出血情況比較[例(%)]
5 兩組患者MACE發(fā)生情況比較 見表5。術后3個月,研究組患者MACE發(fā)生情況與對照組比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。
表5 兩組患者MACE發(fā)生情況比較[例(%)]
冠心病主要是因冠狀動脈血管腔發(fā)生狹窄甚至阻塞而誘發(fā)的疾病。我國冠心病發(fā)病率、死亡率呈現(xiàn)升高趨勢,對公眾生命健康造成重大威脅[12-13]。呂園園等[14]報道顯示,冠心病合并糖尿病患者通常出現(xiàn)血糖、血脂代謝紊亂、凝血與纖溶功能失調以及血小板功能亢進,導致血液中脂質累積,使得動脈粥樣硬化,進而出現(xiàn)血管內(nèi)皮細胞損傷,抑制血管微循環(huán)。若未及時治療,容易加重心肌負荷,誘發(fā)心肌梗死,而PCI手術主要通過擴張血管、改善血液通路來實現(xiàn)梗阻血管的再灌注,從而改善血管損傷,減輕心肌負荷[15]。肝素是PCI術中常用的抗凝藥物,具有給藥便利、起效快以及價格低廉等優(yōu)點,但多項研究顯示肝素不僅對與血凝塊結合的凝血酶無作用,抗凝效果存在局限性,還會導致血小板減少,增加出血事件[16]。比伐盧定是一種具有直接抗凝血酶作用的含有 20 個氨基酸的肽類藥物,作為一種直接的凝血酶抑制劑,其半衰期短,作用靶點明確,可有效控制凝血酶激活,最大限度地阻斷凝血酶的級聯(lián)反應,進而抑制纖維蛋白原向纖維蛋白轉化,且不與血漿蛋白結合,抗凝作用短暫、可逆,除了能對已結合的纖維蛋白凝血酶發(fā)揮滅活作用,還能滅活循環(huán)內(nèi)游離的凝血酶[17-18]。此外,比伐盧定具有抑制凝血酶和二磷酸腺苷誘導的血小板聚集作用,在發(fā)揮抗凝的同時具有抗血小板聚集療效[19]。
本研究中,術后1 h兩組患者PT、APTT較用藥前顯著升高,但兩組間比較無統(tǒng)計學差異;研究組患者GMP-140較用藥前顯著降低,對照組患者GMP-140較用藥前顯著升高,兩組間比較有統(tǒng)計學差異。說明比伐盧定與普通肝素可通過調節(jié)PT、APTT、GMP-140水平抑制血栓形成,用于治療冠心病合并2型糖尿病患者均具有較好的抗凝效果,與文獻研究具有一致性[20]。PT、APTT作為常見的凝血功能指標,可提示患者凝血功能狀況。GMP-140是一種在活化血小板表面表達的單鏈跨膜蛋白,比伐盧定能通過直接抑制凝血酶活性發(fā)揮抑制血小板活化的作用,下調GMP-140表達,從而有效抑制血栓形成,發(fā)揮抗凝作用;而肝素通過結合并激活抗凝血酶Ⅲ發(fā)揮抗凝作用,但肝素作為抗凝劑可激發(fā)血小板活化功能,上調GMP-140表達[21-22]。Babaei等[23]研究表明,BNP水平與PCI術后2型糖尿病合并冠心病患者心功能密切相關,可反映患者心功能衰竭嚴重程度,是心腦血管主要不良事件發(fā)生的獨立危險因素。本研究中,術后1 h研究組患者BNP水平顯著低于對照組,提示與普通肝素相比,比伐盧定可顯著降低冠心病合并2型糖尿病患者BNP水平。究其原因,比伐盧定可抑制凝血酶催化或誘導的應激反應,降低患者BNP水平[24]。此外,本研究中,術后1 h兩組患者IMR較用藥前顯著降低,但兩組間比較無統(tǒng)計學差異;住院期間研究組患者出血情況與對照組相比較輕微,但兩組比較差異無統(tǒng)計學意義;術后3個月研究組MACE發(fā)生率與對照組比較亦無統(tǒng)計學差異。此結果與既往報道[25-26]不一致,可能與本研究觀察時間較短(僅為3個月)有關,后續(xù)將進一步延長觀察時間并開展更深入的研究,以為臨床提供更多的支持依據(jù)。
綜上所述,比伐盧定與普通肝素治療冠心病合并2型糖尿病均具有較好的抗凝效果,可改善患者微循環(huán)。與普通肝素相比,比伐盧定在抑制血小板活化和降低BNP水平方面具有優(yōu)勢。