膽汁反流性胃炎發(fā)病機(jī)制及其腸化生分子作用機(jī)制研究進(jìn)展*

蘇保偉，王景杰

空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院消化內(nèi)科(西安 710038)

膽汁反流性胃炎(Bile reflux gastritis，BRG)是消化系統(tǒng)常見病，指由過量膽汁反流入胃引起的常以腹脹、腹痛、上腹部灼熱不適、惡心、嘔吐、反酸、噯氣等為臨床表現(xiàn)的一種胃部化學(xué)炎癥性疾病，也稱為堿性反流性胃炎(Alkaline reflux gastritis，ARG)[1]。膽汁反流是慢性胃炎患者胃黏膜病變發(fā)病的主要因素之一，有研究表明普通人群中膽汁反流性胃炎的總檢出率約11.3%[2]。當(dāng)膽汁反流發(fā)生時(shí)，患者可出現(xiàn)胃炎、食管炎，有些甚至可出現(xiàn)氣管炎及肺炎，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。隨著對(duì)膽汁反流研究的進(jìn)展，越來越多的證據(jù)[3]表明膽汁反流與胃黏膜萎縮、腸化生、異型增生甚至癌變有關(guān)。同時(shí)，由于近年來內(nèi)鏡檢查的普及率增高及民眾求醫(yī)意識(shí)的提升，BRG的檢出率呈逐年上升趨勢(shì)。因此，筆者將BRG的發(fā)病機(jī)制及膽汁酸誘導(dǎo)腸化生的新進(jìn)展作一綜述，以期為BRG的臨床診治提供參考。

1 膽汁反流性胃炎的發(fā)病機(jī)制

有研究表明膽汁反流是一種生理現(xiàn)象，主要發(fā)生于餐后及夜間，但正常的反流量及反流頻率都很小，不會(huì)對(duì)胃黏膜造成損害，如反流過度則會(huì)損傷胃黏膜，引起膽汁反流性胃炎[4]。病理性膽汁反流的發(fā)病機(jī)制主要是胃竇-幽門-十二指腸抗反流防御機(jī)制減弱和反流物對(duì)胃黏膜攻擊增強(qiáng)的結(jié)果。

1.1 胃竇-幽門-十二指腸抗反流防御機(jī)制減弱 胃竇-幽門-十二指腸正常解剖結(jié)構(gòu)的存在具有抗十二指腸內(nèi)容物反流入胃的能力。由于幽門管持續(xù)緊張性收縮，可在幽門與十二指腸之間形成一條長(zhǎng)約1～2 cm的高壓帶，使胃竇壓力比十二指腸內(nèi)壓高5～10 mmHg，可有效防止十二指腸內(nèi)容物反流入胃[5]。同時(shí)，胃竇-幽門-十二指腸正常的運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力還具有清除胃內(nèi)容物的作用。進(jìn)食后胃內(nèi)壓增大，遠(yuǎn)端胃蠕動(dòng)、胃竇收縮，胃-幽門-十二指腸運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)進(jìn)行，推動(dòng)胃內(nèi)容物進(jìn)入十二指腸以進(jìn)一步消化?？崭箷r(shí)，消化間期移行運(yùn)動(dòng)復(fù)合波(Migrating motor complex，MMC)的存在可使未被消化的胃內(nèi)容物排入十二指腸。以上兩種抗反流機(jī)制的存在可有效防止十二指腸內(nèi)容物反流入胃。任何破壞胃竇-幽門-十二指腸正常解剖結(jié)構(gòu)及影響胃-幽門-十二指腸協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)的疾病均可引起膽汁反流。胃大部切除術(shù)就是破壞了胃-幽門-十二指腸部位正常的解剖結(jié)構(gòu)，使幽門屏障作用喪失，導(dǎo)致胃十二指腸無法維持正常壓力梯度。同時(shí)，胃大部切除后殘胃運(yùn)動(dòng)乏力，胃蠕動(dòng)功能減弱，導(dǎo)致胃清除反流物的能力降低，最終引起膽汁反流的發(fā)生。此外，胃泌素、胰泌素、膽囊收縮素等胃腸激素也可通過影響胃腸運(yùn)動(dòng)的協(xié)調(diào)而引起膽汁反流的發(fā)生，胃腸激素與胃竇、幽門、十二指腸的協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)有關(guān)，幽門括約肌正常功能的維持也依賴胰泌素、膽囊收縮素和胃泌素之間的平衡，同時(shí)膽汁的分泌和排放也受胃腸激素的影響[6]。有文獻(xiàn)報(bào)道膽囊炎、膽囊結(jié)石、胰腺炎等疾病膽汁反流發(fā)生率增高，可能就與胃腸激素紊亂有關(guān)[7]。

1.2 反流物對(duì)胃黏膜攻擊增強(qiáng) 胃黏膜經(jīng)常與各種病原微生物及具有刺激性、損傷性的物質(zhì)接觸，卻能保持本身完整無損，這與胃黏膜屏障功能有關(guān)。正常胃黏膜上皮細(xì)胞表面覆蓋有一層厚約0.5 mm的黏液凝膠層和碳酸氫鹽層，除具有潤(rùn)滑作用以保護(hù)胃黏膜免受食物的機(jī)械損傷外，還可起到屏障作用以阻擋胃內(nèi)有害成分與黏膜層接觸。十二指腸反流物中對(duì)胃黏膜損傷最主要的成分是膽汁酸。正常情況下，膽固醇在肝內(nèi)合成初級(jí)膽汁酸，初級(jí)膽汁酸由膽囊濃縮分泌進(jìn)入腸腔后在腸道細(xì)菌作用下形成次級(jí)膽汁酸。當(dāng)發(fā)生膽汁反流時(shí)，次級(jí)膽汁酸和游離膽汁酸即反流入胃。膽汁酸主要通過破壞胃黏膜屏障功能來發(fā)揮對(duì)胃黏膜的損害作用。膽汁酸及膽鹽具有去垢作用，可破壞胃黏膜表面的黏液屏障。同時(shí)，膽汁與胰液混合時(shí)膽汁中的卵磷脂在磷脂酶A作用下轉(zhuǎn)化為溶血卵磷脂，后者可溶解胃黏膜上皮細(xì)胞膜的磷脂層，從而破壞黏膜屏障，使黏膜的通透性增加，胃液中氫離子由于屏障機(jī)制的損傷而彌散入胃黏膜，引起胃黏膜損傷[8]。此外，膽汁酸對(duì)胃黏膜的損傷還與胃液中膽汁酸濃度及pH值有關(guān)，膽汁酸在低pH環(huán)境下的存在形式多為結(jié)合態(tài)，在特定的膽汁酸濃度范圍內(nèi)更容易引起細(xì)胞通透性增加以及對(duì)細(xì)胞連接和細(xì)胞旁路的破壞[9]。有研究表明胃黏膜上皮細(xì)胞在pH<3.0的膽汁酸刺激下可降低miRNA let-7a的表達(dá)，進(jìn)而影響上皮細(xì)胞間連接蛋白ZO-1、鈣粘蛋白E等的表達(dá)，從而破壞細(xì)胞間緊密連接及附著連接，增加胃黏膜通透性，破壞黏膜屏障功能[10]。除此之外，胃內(nèi)菌群紊亂也可加強(qiáng)膽汁對(duì)胃黏膜的損害。有研究報(bào)道[11]稱，十二指腸反流液中含大量的腸道細(xì)菌，反流入胃后可引起胃內(nèi)微生物菌群紊亂，同時(shí)膽汁反流又使胃內(nèi)pH值升高，有利于細(xì)菌繁殖，從而加重胃黏膜的炎癥反應(yīng)。

2 膽汁酸誘導(dǎo)胃黏膜腸化生的機(jī)制

胃癌是全球常見的惡性腫瘤，2012年全球胃癌新發(fā)病例約95.1萬(wàn)例，死亡病例約72.3萬(wàn)例，分別位于惡性腫瘤發(fā)病率第5位、死亡率第3位[12]。胃癌，尤其是腸型胃癌，需經(jīng)歷慢性炎癥—萎縮—腸化生—異型增生—癌變的多步驟、連續(xù)過程[13]。腸化生是公認(rèn)的胃癌的癌前病變，指正常胃黏膜由上皮樣腸形態(tài)取代的過程[14]。有報(bào)道[15]稱腸化生的存在可使胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提高6倍。隨著越來越多的流行病學(xué)研究[16]證實(shí)腸化生增加了癌癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，研究胃黏膜腸化生的機(jī)制變得至關(guān)重要。胃癌的發(fā)生是一個(gè)復(fù)雜的過程，至今尚未被充分認(rèn)識(shí)。幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，HP)感染是目前已知的最嚴(yán)重的危險(xiǎn)因素[17]。然而，在對(duì)已發(fā)表的臨床試驗(yàn)的薈萃分析中，根除HP只能預(yù)防約35%的胃癌[18]。有文獻(xiàn)認(rèn)為根除HP以預(yù)防胃癌只有在無萎縮和腸化生的患者中才有用[19]。除HP感染外，膽汁反流對(duì)胃黏膜腸化生和癌變的影響也受到越來越多的關(guān)注。越來越多的流行病學(xué)證據(jù)表明，膽汁酸暴露可誘導(dǎo)胃黏膜腸化生的發(fā)生[20]。日本的一項(xiàng)涉及2283名患者的多中心臨床研究結(jié)果顯示，無論是否合并HP感染，膽汁酸反流均能顯著提高患者腸化生的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[21]。雖然膽汁酸暴露可以引起腸化生的觀點(diǎn)已被廣泛接受，但膽汁酸引起腸化生的具體分子機(jī)制尚不完全清楚。越來越多的證據(jù)表明，CDX2在膽汁酸誘導(dǎo)的胃腸化生的形成和胃癌的發(fā)生中起著至關(guān)重要的作用。CDX2是一種腸特異性轉(zhuǎn)錄因子，通常情況下僅在腸內(nèi)表達(dá)，正常胃黏膜不表達(dá)，大量的動(dòng)物及臨床研究已證實(shí)CDX2的異位表達(dá)可能通過誘導(dǎo)腸化生在胃腫瘤發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用[22]。Barros等[23]認(rèn)為CDX2可能是通過促進(jìn)腸化生特異性標(biāo)志物(如KLF4、VIL1、MUC2等)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)腸化生的轉(zhuǎn)分化。FXR是膽汁酸的強(qiáng)效核受體，對(duì)膽汁酸、膽固醇和脂類的穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要作用[24]。在以往的研究中，F(xiàn)XR的高表達(dá)水平被報(bào)道與胃腸化生的形成有關(guān)[25]。最近的一項(xiàng)研究表明膽汁酸可能是通過激活FXR/NF-κB信號(hào)通路誘導(dǎo)CDX2及MUC2(黏蛋白2)在正常胃上皮細(xì)胞中的異位表達(dá)，從而誘導(dǎo)腸化生的發(fā)生，其具體路徑為：膽汁酸通過胃黏膜上皮細(xì)胞表面的膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，誘導(dǎo)P50/P65蛋白表達(dá)上調(diào)，P50與CDX2轉(zhuǎn)錄因子的啟動(dòng)子結(jié)合而激活CDX2的表達(dá)，而膽汁酸刺激同時(shí)可誘導(dǎo)FXR的表達(dá)增加以增強(qiáng)P50與CDX2啟動(dòng)子的結(jié)合，CDX2蛋白繼而與MUC2啟動(dòng)子結(jié)合，活化MUC2而誘導(dǎo)其表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)腸化生的發(fā)生。最近的研究還發(fā)現(xiàn)了幾種在胃腸化生中起關(guān)鍵作用的miRNA，為膽汁酸上調(diào)CDX2表達(dá)的分子機(jī)制提供了解釋。其中的一項(xiàng)研究[26]表明，膽汁酸可誘導(dǎo)胃黏膜上皮細(xì)胞中miR-21的表達(dá)，后者可直接結(jié)合胃上皮細(xì)胞分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子SOX2的3′-UTR端來抑制SOX2的表達(dá)，而SOX2可干擾CDX2的轉(zhuǎn)錄活性，因此CDX2的上調(diào)可促進(jìn)腸化生標(biāo)志物KLF4、HNF4ɑ、鈣粘蛋白17的轉(zhuǎn)錄，從而誘導(dǎo)胃黏膜上皮細(xì)胞向腸型上皮轉(zhuǎn)變。另一項(xiàng)研究[27]也發(fā)現(xiàn)，膽汁酸可能通過miR-92a-1-5p/FOX-D1/CDX2通路調(diào)節(jié)腸化生的發(fā)生，膽汁酸進(jìn)入胃上皮細(xì)胞后可促進(jìn)miR-92a-1-5p的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而抑制FOXD1的表達(dá)，解除其對(duì)NF-κB信號(hào)通路的抑制，從而增加了CDX2的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)了腸化生標(biāo)志物如KLF4、VIL1、MUC2等的表達(dá)，導(dǎo)致腸化生的發(fā)生。

3 結(jié) 語(yǔ)

膽汁反流性胃炎為由多種因素導(dǎo)致膽汁反流入胃，進(jìn)而削弱或破壞胃黏膜屏障功能，使胃黏膜受到消化液和膽汁酸的作用而產(chǎn)生炎癥、出血、糜爛和上皮化生等病變的一種疾病。在反復(fù)的膽汁酸暴露下，胃黏膜可進(jìn)一步出現(xiàn)萎縮、腸化生、不典型增生及癌變等。近年來，國(guó)內(nèi)外對(duì)腸化生的研究取得了一定的進(jìn)展[28]，但其確切的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確。相信在今后的臨床研究中，對(duì)膽汁反流的研究會(huì)越來越多，膽汁酸誘導(dǎo)腸化生的具體機(jī)制也將越來越清晰，從而能更好地指導(dǎo)膽汁反流及早期胃癌的預(yù)防和治療。