TRPV1在哮喘發(fā)病機(jī)制中作用的研究進(jìn)展*

汪楓林，劉德行

（遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉科，貴州遵義563000）

哮喘（asthma）是臨床常見的呼吸系統(tǒng)疾病之一。目前全世界約有3 億哮喘患者［1］，且有證據(jù)表明，該病在世界范圍內(nèi)的患病率和死亡率均在逐年上升，預(yù)計(jì)到2025 年，哮喘患者會(huì)增加到4 億，同時(shí)每年會(huì)有約25 萬(wàn)人死于哮喘［2］。我國(guó)哮喘的患病率約為4.2%，目前全國(guó)有超過(guò)4570 萬(wàn)的哮喘患者，這表明哮喘已成為嚴(yán)重威脅公眾健康的疾患［3］。

哮喘是由多種細(xì)胞和炎癥因子參與的氣道慢性炎癥性疾病，多因反復(fù)暴露于特定過(guò)敏原引起，表現(xiàn)為廣泛多變的可逆性氣流受限［4］。過(guò)敏原不僅刺激氣道的感覺神經(jīng)末梢，導(dǎo)致患者表現(xiàn)出以咳嗽、氣喘伴可逆性呼吸困難為主的急性發(fā)作期癥狀［1］，還可活化CD4+II型輔助性T 細(xì)胞（CD4+Th2 細(xì)胞）等免疫細(xì)胞，釋放白細(xì)胞介素（interleukin，IL）等炎癥因子，啟動(dòng)一系列的氣道炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性和氣道重塑［5-6］，引起激發(fā)閾值更低、持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)的慢性持續(xù)期癥狀［1］。

瞬時(shí)受體電位（transient receptor potential，TRP）陽(yáng)離子通道香草酸（vanilloid，V）亞家族成員1（TRP cation channel subfamily V member 1，TRPV1）與哮喘急性和慢性期癥狀的發(fā)展密切相關(guān)。在急性發(fā)作期，感覺神經(jīng)細(xì)胞的TRPV1 被激活，引起Ca2+內(nèi)流和動(dòng)作電位產(chǎn)生，誘發(fā)了咳嗽反射；而在慢性持續(xù)期，過(guò)敏原作用于TRPV1，介導(dǎo)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄和磷酸化等級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致了氣道高反應(yīng)性和氣道重塑［7-8］。但是，TRPV1 也同時(shí)在限制炎癥和免疫反應(yīng)方面發(fā)揮了作用［9］。因此，TRPV1 對(duì)哮喘的促進(jìn)和抑制雙重效應(yīng)，吸引了越來(lái)越多研究哮喘學(xué)者的目光。下面就以TRPV1在哮喘中的作用及對(duì)哮喘的治療等研究進(jìn)展做一綜述。

1 TRPV1簡(jiǎn)介

Caterina 等［10］在 1997 年從背根神經(jīng)中克隆出的TRPV1基因，其蛋白是TRP 通道香草酸亞家族的第一個(gè)成員，又稱香草酸受體1（vanilloid receptor 1），因?yàn)槟軌虮焕苯匪氐认悴菟犷惢衔锛せ疃幻?。TRPV1 自第一次被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，受到廣泛關(guān)注并被深入研究，是TRP 家族中被研究得最為充分的一員。

TRPV1是由圓錐狀四聚體組成的非選擇型配體門控陽(yáng)離子通道，其中每個(gè)亞基由N 端、S1～S6 六個(gè)跨膜螺旋區(qū)域及C 端構(gòu)成；S5 和S6 之間構(gòu)成通道的中心孔，側(cè)面由S1～S4形成電壓感受域；TRPV1激活時(shí)中心孔的結(jié)構(gòu)明顯變化，而外周的S1～S4 結(jié)構(gòu)幾乎不改變，從而使以Ca2+為主的陽(yáng)離子內(nèi)流［11-13］。N端包括6 個(gè)錨蛋白重復(fù)序列，鈣調(diào)蛋白和ATP 結(jié)合在該結(jié)構(gòu)上，參與后續(xù)的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)；C 端包括一段長(zhǎng)23～25 個(gè)氨基酸的TRP 結(jié)構(gòu)域，參與通道的變構(gòu)調(diào)節(jié)［14］。TRPV1的蛋白結(jié)構(gòu)示意圖見圖1。

Figure 1.Schematic diagram of TRPV1 protein structure.圖1 TRPV1蛋白結(jié)構(gòu)示意圖

TRPV1 廣泛分布于無(wú)髓鞘C 纖維為主的感覺神經(jīng)元中。因此，從上呼吸道到下呼吸道甚至是肺泡內(nèi)，TRPV1 幾乎在整個(gè)呼吸系統(tǒng)的感覺神經(jīng)纖維中表達(dá)［15］。此外，在呼吸系統(tǒng)的一些非神經(jīng)細(xì)胞（如氣道平滑肌細(xì)胞、上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞）中也有TRPV1的表達(dá)［16］。

TRPV1基因位于人類染色體 17p13 上，由 17 個(gè)外顯子組成［17］。最近發(fā)現(xiàn)，特定的TRPV1單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）與兒童哮喘之間存在功能性關(guān)聯(lián)，具有該多態(tài)性的哮喘受試者咳嗽和氣喘的風(fēng)險(xiǎn)較低［18］。這是因?yàn)榕c正常的TRPV1基因相比，突變型（TRPV1-I585V）的氨基酸序列中第585 位異亮氨酸被纈氨酸取代，造成該通道的活性降低，激活反應(yīng)下降［16，18］。然而，另一項(xiàng)研究卻發(fā)現(xiàn)，SNP 會(huì)增加成人慢性咳嗽的易感性［19］。這些發(fā)現(xiàn)在基因?qū)用娼沂玖薚RPV1對(duì)哮喘促進(jìn)和抑制的雙重作用。

2 TRPV1對(duì)哮喘的促進(jìn)作用

2.1 TRPV1的調(diào)控 TRPV1是一種多模態(tài)受體，可被多種物理、化學(xué)或內(nèi)源性刺激信號(hào)調(diào)控，刺激種類或強(qiáng)度的不同可使TRPV1 激活或敏化。高溫（＞43℃）、細(xì)胞外低pH（＜6.5）和香草酸類似物（辣椒素）等外源性物理和化學(xué)刺激可以通過(guò)作用于TRPV1 相應(yīng)的跨膜螺旋區(qū)域直接激活該受體，造成Ca2+內(nèi)流，引發(fā)后續(xù)的遞質(zhì)釋放、動(dòng)作電位產(chǎn)生、肌肉收縮等細(xì)胞活動(dòng)。P 物質(zhì)（substance P，SP）、降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin-gene-related peptide，CGRP）、緩激肽、前列腺素E2、神經(jīng)生長(zhǎng)因子等內(nèi)源性介質(zhì)既可以直接激活TRPV1，也可以通過(guò)介導(dǎo)蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）或磷酯酶C（phospholipase C，PLC）等胞內(nèi)級(jí)聯(lián)信號(hào)磷酸化TRPV1 的特定結(jié)構(gòu)，降低其激活閾值，使TRPV1敏化［20-21］。

TRPV1的激活和敏化在哮喘的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。香草酸類似物等刺激性氣體可以通過(guò)激活TRPV1 引發(fā)后續(xù)的炎癥通路，從而導(dǎo)致哮喘的發(fā)生［22］。哮喘的發(fā)展也會(huì)進(jìn)一步產(chǎn)生內(nèi)源性炎癥介質(zhì)，從而敏化TRPV1，降低哮喘的誘發(fā)閾值，使哮喘病情更加惡化［23］。TRPV1的激活和敏化過(guò)程相互影響，共同促進(jìn)了哮喘的發(fā)生和發(fā)展。

2.2 TRPV1 的激活 TRPV1 在哮喘病理生理過(guò)程中充當(dāng)著樞紐的作用。當(dāng)TRPV1 被物理、化學(xué)或內(nèi)源性刺激信號(hào)激活時(shí)，TRPV1的中心孔構(gòu)象改變，使Ca2+內(nèi)流，造成胞內(nèi)去極化電流的產(chǎn)生和Ca2+濃度的增加，從而將上游的各種刺激信號(hào)整合為胞內(nèi)的電信號(hào)和Ca2+信號(hào)，通過(guò)神經(jīng)源性炎癥和免疫源性炎癥介導(dǎo)下游的神經(jīng)和免疫反應(yīng)，誘發(fā)哮喘的一系列急性和慢性期癥狀［6］。因此，神經(jīng)源性炎癥和免疫源性炎癥是TRPV1激活后促進(jìn)哮喘發(fā)展的主要途徑。

2.2.1 神經(jīng)源性炎癥 過(guò)敏原對(duì)呼吸道的反復(fù)刺激會(huì)損傷氣道上皮，使感覺神經(jīng)末梢的TRPV1 被剝離到受損的氣道上皮表面；之后刺激物的再次刺激會(huì)導(dǎo)致TRPV1 激活和Ca2+內(nèi)流，產(chǎn)生去極化電流；去極化電流傳向中樞引發(fā)咳嗽反射，同時(shí)也在側(cè)支神經(jīng)纖維逆行傳導(dǎo)（軸突反射），導(dǎo)致局部釋放SP、神經(jīng)激肽A（neurokinin A，NKA）、神經(jīng)激肽B（neuroki?nin B，NKB）、CGRP 等神經(jīng)肽，激活效應(yīng)細(xì)胞上的速激肽受體（NK1、NK2 和NK3）和CGRP 受體并引起一系列炎癥反應(yīng)，這一過(guò)程稱為“神經(jīng)源性炎癥”［24-26］。

神經(jīng)源性炎癥釋放的各種神經(jīng)肽對(duì)哮喘有不同的促進(jìn)作用。SP 與氣道微血管的NK1 受體作用，使氣道微血管通透性增加，促進(jìn)血漿蛋白及炎癥細(xì)胞滲出；SP 也對(duì)氣道黏膜具有強(qiáng)烈刺激作用，使氣道黏液過(guò)度分泌［24］。NKA 和 NKB 分別與氣道平滑肌的NK2 和NK3 受體作用，使平滑肌收縮并導(dǎo)致支氣管痙攣。CGRP 通過(guò)激活氣道血管的CGRP 受體使血管明顯舒張，引起氣道充血和水腫［24］。血漿蛋白和炎癥細(xì)胞滲出、黏液過(guò)度分泌、氣道平滑肌收縮及黏膜水腫的共同作用促進(jìn)了哮喘的急性發(fā)作期癥狀。神經(jīng)源性炎癥機(jī)制的示意圖見圖2。

Figure 2.Schematic diagram of the mechanism of neurogenic inflammation.圖2 神經(jīng)源性炎癥機(jī)制示意圖

2.2.2 免疫源性炎癥 過(guò)敏原與呼吸系統(tǒng)接觸后，可通過(guò)樹突狀細(xì)胞的內(nèi)化與提呈，使靜止期CD4+T細(xì)胞（Th0 細(xì)胞）的T 細(xì)胞受體活化，并以Src 依賴的方式迅速招募與激活TRPV1，造成Ca2+內(nèi)流，內(nèi)流的Ca2+通過(guò)胞內(nèi)p38 絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-acti?vated protein kinase，MAPK）信號(hào)通路釋放核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB），NF-κB 會(huì)進(jìn)入細(xì)胞核與相應(yīng)基因結(jié)合啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄進(jìn)程，使Th0 細(xì)胞分化為CD4+Th2細(xì)胞，并分泌IL-4、IL-5和IL-13等Th2相關(guān)細(xì)胞因子，這一過(guò)程稱為“免疫源性炎癥”［27-28］。

免疫源性炎癥釋放的Th2 相關(guān)細(xì)胞因子參與了哮喘的各種病理生理過(guò)程。IL-4 能進(jìn)一步促進(jìn)Th2分化，也能活化B 細(xì)胞使之產(chǎn)生免疫球蛋白E（im?munoglobulin E，IgE），使肥大細(xì)胞脫顆粒而釋放組胺、肝素、前列腺素、白三烯等多種炎癥因子，導(dǎo)致支氣管收縮、血管通透性增強(qiáng)和炎癥細(xì)胞聚集［29］。IL-5能使嗜酸性粒細(xì)胞活化并分泌嗜酸性粒細(xì)胞主要堿性蛋白（eosinophil major basic protein，MBP），該蛋白可直接損傷氣道上皮細(xì)胞，收縮氣道平滑肌，增強(qiáng)氣道反應(yīng)性［30］。IL-13 能作用于杯狀細(xì)胞促進(jìn)黏液生成，也能作用于嗜酸性粒細(xì)胞和氣道平滑肌細(xì)胞促進(jìn)氣道重塑［31-32］。Th2 相關(guān)細(xì)胞因子的大量分泌不僅能促進(jìn)炎癥的發(fā)展，也能抑制Th1 細(xì)胞分泌干擾素γ，干擾素γ具有抑制IgE合成、調(diào)節(jié)過(guò)度免疫反應(yīng)的作用，因此，免疫源性炎癥最終使Th1/Th2 免疫失衡，進(jìn)一步加重了哮喘的癥狀［33］。免疫源性炎癥機(jī)制的示意圖見圖3。

TRPV1 的激活溝通了神經(jīng)和免疫兩大系統(tǒng)，通過(guò)神經(jīng)肽和Th2 相關(guān)細(xì)胞因子造成局部氣道炎癥和Th1/Th2 免疫失衡，從而促進(jìn)了哮喘的急性和慢性期癥狀。而TRPV1 的敏化可使激活的閾值降低，造成哮喘病情的進(jìn)一步惡化。

2.3 TRPV1的敏化 在哮喘的發(fā)生發(fā)展中，不是所有的刺激都能直接激活TRPV1 引起哮喘相應(yīng)癥狀。內(nèi)源性介質(zhì)類的刺激更多是通過(guò)改變TRPV1的結(jié)構(gòu)和數(shù)量使其敏化，從而使哮喘更容易誘發(fā)。TRPV1的敏化比直接激活更為普遍，在外周和中樞環(huán)境中都有不同的胞內(nèi)信號(hào)通路作用于TRPV1，以磷酸化、增加表達(dá)和表型轉(zhuǎn)化的方式促進(jìn)哮喘的發(fā)展。

2.3.1 外周敏化 在外周環(huán)境中，緩激肽、組胺、前列腺素E2 和胰蛋白酶等內(nèi)源性炎癥介質(zhì)能分別作用于特定的G 蛋白偶聯(lián)受體并激活下游的PKA、PKC 或PLC?；罨腜KA 或PKC 能在胞內(nèi)特定位點(diǎn)磷酸化TRPV1，從而增強(qiáng)敏感性，降低激活閾值［34］。PLC 能將細(xì)胞膜上的磷脂酰肌醇4，5-雙磷酸（phos?phatidylinositol 4，5-bisphosphate，PIP2）水解成 2 種第二信使——肌醇三磷酸（inositol 1，4，5-trisphos?phate，IP3）和二酰甘油（diacylglycerol，DAG）。PIP2的水解不僅消除了對(duì)TRPV1 的抑制效應(yīng)，而且可使IP3 和 DAG 通過(guò)鈣調(diào)蛋白和 PKC 引起 TRPV1 的磷酸化，使 TRPV1 致敏［6］。磷酸化途徑是使 TRPV1 致敏的常見方式。緩激肽能通過(guò)激活G 蛋白偶聯(lián)B2受體，介導(dǎo) PKC 和 PLC 通路，使 TRPV1 敏化［35］。組胺和前列腺素E2 能分別通過(guò)激活G 蛋白偶聯(lián)H1受體或G 蛋白偶聯(lián)前列腺素EP2受體，介導(dǎo)PKA 通路，使TRPV1 磷酸化［36-37］。胰蛋白酶能通過(guò)水解蛋白酶活化受體2（protease-activated receptor 2，PAR2）的N 末端結(jié)構(gòu)域使 PAR2活化，介導(dǎo) PLC、PKC 和 PKA 通路，降低 TRPV1 的激活閾值［38］。炎癥介質(zhì)磷酸化TRPV1機(jī)制的示意圖見圖4。

Figure 3.Schematic diagram of the mechanism of immunogenic inflammation.圖3 免疫源性炎癥機(jī)制示意圖

Figure 4.Schematic diagram of the phosphorylation of TRPV1 by inflammatory mediators.圖4 炎癥介質(zhì)磷酸化TRPV1機(jī)制示意圖

除了通過(guò)磷酸化使TRPV1 敏化，增加TRPV1 在細(xì)胞中的數(shù)量也是另一種途徑。研究表明，NGF 能通過(guò)原肌球蛋白受體激酶A（tropomyosin receptor ki?nase A，TrkA）激活 p38 MAPK 通路，增加 TRPV1 的基因表達(dá)，也能通過(guò)IP3 激活Src 激酶，誘導(dǎo)TRPV1向膜表面移動(dòng)，使其在膜表面高表達(dá)［39］。

2.3.2 中樞敏化 感覺神經(jīng)末梢的TRPV1 被激活后，產(chǎn)生的去極化電流能通過(guò)迷走神經(jīng)傳入延髓孤束核的咳嗽中樞，經(jīng)副交感神經(jīng)傳出后控制呼吸肌的收縮，引起咳嗽反射［40］。但是過(guò)敏原的反復(fù)刺激可使肥大細(xì)胞和氣道上皮細(xì)胞釋放腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和神經(jīng)生長(zhǎng)因子［41］。這2 種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子與感覺神經(jīng)末梢上的同源受體結(jié)合后，能通過(guò)軸突運(yùn)輸?shù)姆绞降诌_(dá)胞體并影響神經(jīng)細(xì)胞的基因表達(dá)，使一些TRPV1 陰性的Aδ 神經(jīng)纖維表達(dá)TRPV1 并分泌SP和CGRP［42］。在這種表型轉(zhuǎn)化的影響下，神經(jīng)細(xì)胞會(huì)因CGRP 和SP 而敏化，使咳嗽反射的閾值降低［24，43］。紋狀體的抑制性突觸后電位（inhibitory postsynaptic potential，IPSP）也會(huì)因表型轉(zhuǎn)化造成的TRPV1 過(guò)表達(dá)和Ca2+內(nèi)流，失去通過(guò)超極化對(duì)咳嗽中樞的抑制效應(yīng)，從另一方面促進(jìn)了咳嗽反射［44］。表型轉(zhuǎn)化也會(huì)使副交感神經(jīng)的氮能/血管活性腸肽神經(jīng)元（控制氣道平滑肌舒張）轉(zhuǎn)化為膽堿能表型（控制氣道平滑肌收縮），從而打破了兩者間的平衡，加重咳嗽和支氣管痙攣［24］。在這3 種因素的共同作用下，咳嗽或支氣管痙攣會(huì)更加頻繁，有時(shí)甚至在沒(méi)有過(guò)敏原刺激的情況下，都會(huì)持續(xù)地咳嗽或打噴嚏。

比起直接激活TRPV1 所產(chǎn)生的效應(yīng)，TRPV1 敏化以更低的誘發(fā)閾值，通過(guò)磷酸化、增加表達(dá)和表型轉(zhuǎn)化這3 種方式，在外周和中樞這一更廣泛的環(huán)境中對(duì)哮喘發(fā)揮著更加重要的作用。

3 TRPV1對(duì)哮喘的抑制作用

隨著研究的跟進(jìn)，TRPV1 在哮喘中的促進(jìn)作用及其具體過(guò)程似乎都越來(lái)越清晰。但是，一些研究的結(jié)果卻與上述的促進(jìn)作用相矛盾，使得TRPV1 在哮喘致病機(jī)制中所扮演的角色更加撲朔迷離。

Mori 等［9］發(fā)現(xiàn)，在哮喘模型中TRPV1基因敲除組的IgE、Th2 相關(guān)細(xì)胞因子和嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量都較對(duì)照組有明顯的升高，表明TRPV1 能減弱Th2免疫反應(yīng)并抑制過(guò)敏性氣道炎癥的發(fā)展，可能是生長(zhǎng)抑素和CGRP 在限制炎癥和免疫反應(yīng)方面發(fā)揮了作用。作用相對(duì)明確的是生長(zhǎng)抑素，在Helyes 等［45］的研究中，外源性刺激可使對(duì)照組的生長(zhǎng)抑素濃度升高，但在TRPV1基因敲除組卻不會(huì)改變，繼續(xù)在基因敲除組中給予外源性生長(zhǎng)抑素則能減輕炎癥和氣道高反應(yīng)性。而CGRP 似乎具有雙重效應(yīng)，CGRP 能通過(guò)樹突狀細(xì)胞促進(jìn)Th0細(xì)胞分化為Th2細(xì)胞［46］，但免疫激活后，經(jīng)CGRP 預(yù)處理的樹突狀細(xì)胞又能抑制過(guò)敏性氣道炎癥［47］。Basu 等［48］發(fā)現(xiàn)，通過(guò)辣椒素處理未成熟樹突狀細(xì)胞可誘導(dǎo)其成熟。但Tóth 等［49］卻發(fā)現(xiàn)辣椒素能劑量依賴性地抑制樹突狀細(xì)胞活化、Th0 細(xì)胞分化和細(xì)胞因子分泌，表明TRPV1 對(duì)樹突狀細(xì)胞具有抗炎作用。

以上的研究使我們意識(shí)到TRPV1在促進(jìn)哮喘發(fā)展的同時(shí)，似乎也起著抑制作用，這不僅打破了以前對(duì)TRPV1 的固有認(rèn)識(shí)，完善了TRPV1 對(duì)哮喘的作用機(jī)制，也為基于TRPV1 治療哮喘的藥物研究開啟了一個(gè)新的方向。

4 基于TRPV1對(duì)哮喘治療的研究

目前，在研究TRPV1與哮喘機(jī)制的同時(shí)，通過(guò)干預(yù)TRPV1 來(lái)治療哮喘的研究也在同步進(jìn)行，學(xué)者們已經(jīng)從TRPV1 激動(dòng)劑和抑制劑這2 個(gè)方面對(duì)治療哮喘做了大量的研究和嘗試，并獲得了不少的成果。

4.1 TRPV1 激動(dòng)劑 辣椒素是被研究得最廣泛的TRPV1激動(dòng)劑。用辣椒素預(yù)處理致敏豚鼠可抑制過(guò)敏原誘導(dǎo)的氣道收縮和氣道高反應(yīng)性［23］。這是由于感覺神經(jīng)元因大量的辣椒素刺激耗盡了神經(jīng)肽，處于一種持續(xù)不敏感的脫敏狀態(tài)，因此對(duì)后續(xù)的刺激無(wú)法反應(yīng)。根據(jù)這一原理把研究對(duì)象換成健康人，卻發(fā)現(xiàn)辣椒素既可能使支氣管收縮，又可能使其舒張，這或許是由于TRPV1 激活時(shí)釋放的興奮性介質(zhì)（SP、NKA 和NKB）和抑制性介質(zhì)（CGRP）之間復(fù)雜的平衡關(guān)系導(dǎo)致的［50］。但是哮喘患者吸入辣椒素則會(huì)引起嚴(yán)重且致命的支氣管收縮，這表明健康和患病的氣道對(duì)辣椒素的反應(yīng)截然不同［50］。因此，使用TRPV1激動(dòng)劑來(lái)治療哮喘在現(xiàn)階段或許并不可行。

4.2 TRPV1 抑制劑 辣椒平（capsazepine）和釕紅（ruthenium red）作為經(jīng)典的TRPV1 抑制劑，被廣泛用于實(shí)驗(yàn)室研究。但是由于辣椒平代謝穩(wěn)定性低，藥代動(dòng)力學(xué)特性差，且具有明顯的非選擇性（既能抑制TRPV1，還會(huì)抑制煙堿型乙酰膽堿受體和TRPM8），因而有較大的副作用；釕紅更是由于會(huì)引起驚厥，其臨床開發(fā)受限［51-52］。除了這2 種經(jīng)典抑制劑，各個(gè)研究機(jī)構(gòu)也研制出了一些新型抑制劑。Johnson & Johnson 公司生產(chǎn)的JNJ17203212 在動(dòng)物模型中能產(chǎn)生鎮(zhèn)咳效果，療效與可待因相似，但明顯高熱的副作用阻礙了臨床開發(fā)［53］。Glaxo Smith Kline公司研制的口服TRPV1 抑制劑SB-705498 則沒(méi)有高熱的報(bào)告，被認(rèn)為是目前治療呼吸系統(tǒng)疾病最理想的TRPV1 抑制劑，有望成為治療哮喘的候選藥物。事實(shí)上，很多新型抑制劑都因?yàn)楦邿岷蜔嵬从X受損的副作用而研究受阻，雖然體溫升高可在反復(fù)服藥后減弱，也可以用普通的解熱藥物（如對(duì)乙酰氨基酚）來(lái)控制，但是傷害性熱痛覺受損卻沒(méi)有很好的控制手段，容易導(dǎo)致皮膚黏膜灼傷［50］。因此，學(xué)者們又把目光轉(zhuǎn)向了已經(jīng)處于臨床使用的藥物上。最近研究發(fā)現(xiàn)，控制哮喘的經(jīng)典藥物噻托溴銨對(duì)神經(jīng)細(xì)胞中的TRPV1 也具有抑制作用，可通過(guò)調(diào)節(jié)氣道感覺神經(jīng)和咳嗽反射起到鎮(zhèn)咳的效果［44］。這一研究成果有望為當(dāng)前的哮喘標(biāo)準(zhǔn)化治療提供額外的補(bǔ)充，也為藥物研發(fā)提供了新的方向。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，TRPV1 與哮喘有著密切的聯(lián)系。作為一種傷害性感受器，TRPV1 幾乎遍布整個(gè)呼吸系統(tǒng)，通過(guò)感知各種外源性或內(nèi)源性的刺激，既促進(jìn)了哮喘的一系列病理過(guò)程，也限制了哮喘的炎癥和免疫反應(yīng)。此外，針對(duì)TRPV1 藥物的研究也顯示出這類藥物的廣闊前景。然而，對(duì)于TRPV1 在哮喘患者中損傷和抑制效應(yīng)的具體機(jī)制，以及如何調(diào)控這一雙重效應(yīng)，到目前為止還知之甚少。TRPV1 藥物的研究也受困于其嚴(yán)重的副作用而一直沒(méi)有突破性的進(jìn)展。因此，今后的研究應(yīng)該在此基礎(chǔ)上，一方面深化TRPV1 在哮喘中作用機(jī)制的研究，從而弄清哮喘的發(fā)病機(jī)制，另一方面拓展基于該類受體的藥物研究，從而改良哮喘的治療方案。