溫肺扶陽祛痰方治療COPD穩(wěn)定期的臨床研究

鐘勇,王慶高,王榮輝,李生

(廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣西南寧530023)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以持續(xù)存在的氣流受限，最終導致以全身系統(tǒng)功能的嚴重紊亂為主要特征的可早期防治的慢性氣道炎癥性疾病[1]。目前，治療COPD主要采用控制性氧療、祛痰、抗感染、支氣管擴張、糖皮質激素等治療手段，雖然能夠較為明顯的緩解COPD患者的臨床癥狀、體征，但長期應用所帶來的依賴性、耐藥性、毒副作用等棘手的問題也是當今醫(yī)者所必須面對的[2]。相較于西醫(yī)療法，中醫(yī)認為慢性阻塞性肺疾病屬于“肺脹”“咳嗽”“痰飲”“喘證”范疇[3]。中醫(yī)藥治療COPD穩(wěn)定期患者，主要是通過抑制炎性細胞和炎性介質釋放，而達降低氣道高反應性，改善肺功能，降低肺動脈高壓，調節(jié)機體免疫力的效果[4]。溫肺扶陽祛痰方是鐘勇副主任醫(yī)師根據中醫(yī)辨證施治理論結合多年臨床經驗的自擬方，其認為穩(wěn)定期COPD階段中痰飲瘀血危害雖已較前減輕，但基礎病根“伏痰”仍難根除，久病正傷，正虛多以氣虛、陰損為主，且肺脾腎虛損以脾為本，痰濁貫穿整個疾病的始終，故COPD穩(wěn)定期患者中醫(yī)辨證多見脾腎兩虛、痰濁中阻證。溫肺扶陽祛痰方是由附子、干姜、砂仁、菟絲子、肉桂、龍骨、牡蠣、白芥子、萊菔子、紫蘇子、杏仁、炙甘草組成，具有溫陽、祛痰、平喘之功。本研究觀察在吸入噻托溴銨吸入粉霧劑的基礎上應用溫肺扶陽祛痰方治療COPD穩(wěn)定期脾腎兩虛、痰濁中阻證患者的6MWD、CAT評分、肺功能、細胞免疫指標CD4+、CD8+、CD4+/CD8+，體液免疫指標IgG、IgM、IgA及炎性因子IL-17和IL-23的變化的影響，評估該方臨床療效，為臨床用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2013年11月至2020年6月廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院仁愛分院的住院部及門診收治，符合納入標準的COPD患者共96例。應用隨機數字表法平均分為治療組(n=48)與對照組(n=48)，其中治療組男35例，女13例，年齡區(qū)間為46～86歲，平均年齡為(63.86±11.37)歲，平均病程為(10.67±5.89)年。對照組男34例，女14例，年齡區(qū)間為47～87歲，平均年齡(62.71±12.12)歲，平均病程為(11.12±4.97)年。兩組患者基線資料，具有可比性，無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 COPD 西醫(yī)診斷與中醫(yī)辨證標準

西醫(yī)診斷參照中華醫(yī)學會呼吸病學分會《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[5]以及《慢性阻塞性肺疾病全球倡議2019：慢性阻塞性肺疾病診斷、治療與預防全球策略解讀》擬定[6]；凡有呼吸困難，慢性咳嗽或咳痰癥狀，復發(fā)性下呼吸道感染，結合風險因素暴露史，以及肺功能等綜合判斷。穩(wěn)定期：患者的臨床癥狀穩(wěn)定或癥狀輕微，病情基本穩(wěn)定。

中醫(yī)診斷參照《COPD中醫(yī)證候診斷標準》制定[6]：目前無此癥候的統(tǒng)一標準，暫根據鐘勇副主任醫(yī)師多年臨床經驗自擬。脾腎陽虛，痰濁中阻證：①主癥：咳嗽，咳白色泡沫樣粘痰。②次癥：胸悶氣短，乏力，脘腹脹滿，腰膝酸軟、咳而遺尿或夜尿頻多。③舌脈：舌質淡，苔白膩，脈滑。具備主癥，同時兼有次癥兩項以上者，符合舌脈，即可診斷。

1.3 納入與排除標準

納入標準：①在同意簽署知情同意書后參加本臨床試驗；②年滿18～90周歲，男女不限；③符合西醫(yī)診斷標準和中醫(yī)辨證標準。

排除標準：①患有嚴重神經和精神心理疾患者；②罹患嚴重原發(fā)性疾病，如：惡性腫瘤者；③處于妊娠或哺乳期婦女；④最近3個月內已有參加過其他臨床實驗者。

1.4 治療方案

對照組根據文獻[6]穩(wěn)定期處理方法選擇西醫(yī)基礎進行治療,給予吸入長效抗膽堿支氣管擴張藥[噻托溴銨吸入粉霧劑 (廠家浙江仙琚制藥股份有限公司，批號 H20090279)]18 ug,每日1次。

治療組在對照組的基礎上加用溫肺扶陽祛痰方[龍骨10 g、牡蠣10 g、附子(先煎30 min)15 g、白芥子10 g、萊菔子10 g、砂仁10 g、紫蘇子10 g、杏仁10 g、菟絲子10 g、肉桂10 g、干姜15 g、炙甘草10 g]200 mL，早晚溫服，各100 mL(注：中藥由廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院仁愛分院中藥煎藥室采用智控煎藥機ZKJ-IA10提供并代煎)。

1.5 觀察指標及檢測

①生活質量評估(CAT評分)、6 min步行距離實驗參照相關量表；② 肺功能指標：重點監(jiān)測FVC、FEV1/FVC、FEV1 %，使用廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院呼吸內科比利時麥迪肺功能儀測定；③ 免疫指標：細胞免疫方面包括CD4+、CD8+、CD4+/CD8+;體液免疫方面包括IgG、IgM、IgA，由廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院檢驗科進行檢驗；④ 外周血清IL-17、IL-23測定均采用酶聯(lián)免疫ELISA法測定，進口分裝試劑盒購自廣東深圳晶美生物試劑公司，操作規(guī)程嚴格按照試劑盒說明進行。記錄不良事件包括試驗期間生化指標異常情況。各項指標分別于患者入組時和接受3個月治療后各評定記錄1次。

1.6 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 治療前后生活質量評估(CAT)評分比較

治療前組間比較：治療前，對照組的CAT評分與治療組進行比較，結果無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩組具有可比性。

治療后組內比較：治療后，對照組、治療組患者的CAT評分較治療前比較均有明顯下降(P<0.05)。

經治療后兩組比較，治療組的CAT評分優(yōu)于對照組(P<0.05),詳見表1。

表1 兩組治療前后CAT評分比較1Tab.1 Comparison of CAT scores before and after treatment between the two groups

2.2 治療前后6MWD比較

治療前組間比較：治療前，對照組患者6MWD與治療組進行兩組間比較，結果無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩組具有可比性。

治療后組內比較：治療后，對照組、治療組患者6MWD均較前延長(P<0.05)。

治療后組間比較：療程結束后，治療組優(yōu)于對照組(P<0.05)，可以認為，治療組在改善患者生活質量方面優(yōu)于對照組，詳見表2。

表2 兩組治療前后6 MWD比較Tab.2 Comparison of 6MWD before and after treatment between the two groups

2.3 肺功能指標比較

治療前組間比較：治療前，對照組肺功能指標FVC、FEV1 %、FEV1/FVC與治療組比較無顯著差異(P>0.05)，兩組具有可比性。

治療后組內比較：治療后，對照組、治療組FVC、FEV1/FVC、FEV1 %均較前有明顯改善(P<0.05)。

治療后組間比較：治療后，治療組肺功能中FVC、FEV1/FVC、FEV1 %指標改善優(yōu)于對照組(P<0.05)，可以認為，治療組療效比對照組療效更優(yōu)，詳見表3。

表3 兩組治療前后肺功能指標比較Tab.3 Comparison of lung function indexes between two groups before and after treatment

2.4 免疫指標比較

治療前組間比較：治療前，兩組免疫指標CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和IgG、IgM、IgA組間比較無顯著差異(P>0.05)，兩組具有可比性。

治療后組內比較：治療后，對照組血清IgA、IgG水平升高(P<0.05)，血清IgM以及CD4+、CD8+、CD4+/CD8+無明顯變化(P>0.05)；治療組CD4+、CD4+/CD8+以及血清IgG、IgM、IgA免疫學指標均有升高(P<0.05)，CD8+免疫學指標下降(P<0.05)。

治療后組間比較：治療后，治療組T淋巴細胞亞群CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值以及血清IgG、IgM、IgA免疫學指標均優(yōu)于對照組(P<0.05)，可以認為治療組療效較對照組療效更優(yōu)，詳見表4。

表4 兩組治療前后免疫學指標比較Tab.4 Comparison of immunological indexes between the two groups before and after treatment

2.5 外周血清IL-17、IL-23比較

治療前組間比較：治療前，兩組IL-17、IL-23進行組間比較，結果無顯著差異(P>0.05)，兩組無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

治療后組內比較：治療后，兩組IL-17、IL-23較治療前均有明顯下降(P<0.05)。

治療后組間比較：治療組IL-17和IL-23下降均較對照組明顯(P<0.05)?？梢哉J為治療組療效要優(yōu)于對照組，詳見表5。

表5 兩組治療前后IL-17、IL-23比較

2.6 安全性評價

兩組患者均未出現(xiàn)明顯不良反應，本研究脫落病例有2例(其治療組中有1例患者因路途遙遠，難以及時復診而失訪，對照組中有1例患者因腦血管意外死亡而脫落)。

3 討論

慢性阻塞性肺疾病是一種反復發(fā)作、遷延不愈的疾病，在中醫(yī)學中屬于“肺脹”的范疇，肺脹首見于《黃帝內經》：“肺脹者，虛滿而喘咳”，臨床以“咳、痰、喘、脹”為特點。本病嚴重影響了我國中老年人民的身體健康和生活質量，同時也增加了經濟負擔[7]。中醫(yī)藥治療COPD具有明顯的優(yōu)勢，中醫(yī)診治疾病遵循“急則治其標，緩則治其本”的治療原則。當COPD處于穩(wěn)定期時重在以扶正固本為主，兼祛痰化瘀活血。溫肺扶陽祛痰方是鐘勇副主任醫(yī)師根據中醫(yī)辨證施治理論結合多年臨床經驗的自擬方，是以附子15 g、干姜15 g、砂仁10 g、菟絲子10 g、肉桂10 g、龍骨10 g、牡蠣10 g、白芥子10 g、萊菔子10 g、紫蘇子10 g、杏仁10 g、炙甘草10 g組成。現(xiàn)代藥理學證實，各組成藥物具有提高免疫、殺菌或抗炎等作用。附子、干姜下調腫瘤壞死因子α、白細胞介素6水平,抑制炎癥,有效改善系統(tǒng)性炎癥反應[8]。白芥子、萊菔子、紫蘇子為止咳平喘的經典方，它們具有抗Ahc引起的肺灌流量減少，可松馳正常的支氣管平滑肌，并能對抗Ahc，Hst式引起的支氣管平滑肌痙攣性收縮。具有一定的平喘、鎮(zhèn)咳、祛痰等作用[9]。杏仁中苦杏仁苷在體內慢慢分解,逐漸產生微量氫氰酸,服用少量杏仁，能起到輕度抑制呼吸中樞，而起到鎮(zhèn)咳,平喘作用[10]。龍骨、牡蠣的現(xiàn)代藥理研究則多集中在牡蠣軟體或是全牡蠣的提取物,結果提示其具有抗病毒、抗氧化等作用[11]。肉桂的乙醇提取物對肉中常見的腐敗菌和致病菌均有較強的抑制作用，其中對青霉菌的抑制效果最好[12]。砂仁能明顯抑制克雷伯菌、葡萄球菌、銅綠假單胞菌、沙門氏菌、大腸桿菌、枯草芽孢桿菌,并且具有較強的抗氧化作用[13]。肉桂、菟絲子以上以補益為主，大量文獻研究表明，它們對有絲分裂劑誘導的T細胞增殖反應更敏感并且提高細胞免疫功能的作用。

CAT評分是一種行之有效、簡便易行、可操作性高、具有良好的可重復性、且便于醫(yī)患之間的了解溝通的臨床檢查，能夠較快速的評估COPD患者的健康狀況，了解COPD患者病情變化趨勢，患者所得出的分值越高就可能代表患者的癥狀越為嚴重[14]。本次研究采用噻托溴銨聯(lián)合溫肺扶陽祛痰方的治療組的 CAT評分改善情況要優(yōu)于單用噻托溴銨對照組，研究結果有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。6MWD是讓患者采用徒步行走的運動方式，醫(yī)生測試患者在6 min內能承受的最快速度行走距離，它可以反應患者當下的心肺功能狀態(tài)，了解患者運動耐力，是一種簡便、安全、無創(chuàng)、可重復性且易被患者接受的臨床實驗方法[15]。本研究發(fā)現(xiàn)治療組的6 min不行試驗改善情況要優(yōu)于對照組，研究結果有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，溫肺扶陽祛痰方能較好的提高患者肺部功能狀態(tài)，改善患者生活質量水平，增加運動耐力。肺功能檢查是呼吸系統(tǒng)疾病中比較常用的一項輔助檢查，對COPD患者治療效果評估、診斷有無急性加重、評價疾病嚴重程度、評估疾病病情進展及預后都具有重要的意義。本研究發(fā)現(xiàn)治療組在改善肺功能FVC、FEV1 %、FEV1/FVC方面要優(yōu)于對照組，研究結果有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明該方能較好的提高患者肺功能，減輕氣流受限程度，改善患者生活質量水平，增加運動耐力。COPD的病變部位多在小氣道，是涉及多種炎癥細胞的一種慢性炎癥疾病。T淋巴細胞是白細胞中的一種淋巴細胞，它是在人體免疫系統(tǒng)中有著重要作用的免疫細胞。CD4+屬于T淋巴細胞，CD8+是T淋巴細胞的一個亞群t，而血清免疫球蛋白是評價機體免疫水平最常用的指標之一，主要包括IgG、IgA和IgM，在患者感染早期形成IgM類抗體，接著形成IgG和IgA 抗體。其中IgG有重要的抗菌、抗病毒作用，在機體免疫中起保護作用，它在血清中含量最高，是最主要的免疫球蛋白。它們主要參與調節(jié)機體的細胞免疫功能，它們之間制約、協(xié)助以維持機體免疫動態(tài)平衡，是機體細胞免疫的基礎[16]。本次研究發(fā)現(xiàn)治療組T淋巴細胞亞群CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值以及血清IgG、IgM、IgA免疫學指標均優(yōu)于對照組(P<0.05)。IL-23是一種新發(fā)現(xiàn)的異二聚體結構的促炎性細胞因子，炎性因子IL-23與IL-17有較為密切密切的聯(lián)系，在COPD慢性炎癥中有著重要作用[17]。經治療后，治療組IL-17、IL-23下降優(yōu)于對照組(P<0.05)。說明溫肺扶陽祛痰方可以提高患者免疫力和降低患者氣道炎癥。

綜上，溫肺扶陽祛痰方可以降低COPD脾腎兩虛、痰濁中阻證患者CAT評分，延長6MWD，改善患者肺功能水平與免疫功能，降低炎性因子IL-17、IL-23水平，且安全性好，未見毒副反應，值得應用。