原發(fā)性氣管副神經(jīng)節(jié)瘤1例并文獻復習

何培勇 劉建英

副神經(jīng)節(jié)瘤(Paraganglioma)是起源于副交感神經(jīng)節(jié)的腫瘤，大多數(shù)是良性腫瘤，按其主細胞對鉻鹽的反應，有嗜鉻性和非嗜鉻性之分，嗜鉻細胞瘤是腎上腺髓質(zhì)副神經(jīng)節(jié)瘤的典型代表。副神經(jīng)節(jié)瘤可發(fā)生于身體各個部位，以副神經(jīng)節(jié)豐富區(qū)域居多，而發(fā)生于氣管內(nèi)的副神經(jīng)節(jié)瘤罕見，目前國內(nèi)外僅有近20例患者報道，現(xiàn)報道我院收治的1例氣管副神經(jīng)節(jié)瘤患者臨床、影像學、病理學特征，回顧性分析相關文獻并總結，以提高臨床醫(yī)生對氣管副神經(jīng)節(jié)瘤的診療。

臨床資料

患者，女，45歲，因“咳嗽、咳痰6月”于2019年12月13日入院。6月前患者受涼后出現(xiàn)咳嗽、咳痰，為刺激性咳嗽，咳白色粘痰，加重時出現(xiàn)痰中帶血，就診于當?shù)蒯t(yī)院，予“抗炎”治療癥狀可緩解。2周前再次出現(xiàn)咳嗽、咳痰，少量痰中帶血，并出現(xiàn)咽部異物感，活動時感呼吸困難，就診于當?shù)蒯t(yī)院行氣管鏡檢查，提示支氣管內(nèi)新生物，病理結果示：(氣管新生物)毛細血管瘤。為求進一步診治，轉(zhuǎn)入我院胸外科。

患者平素體健，否認“肝炎、結核、傷寒”等傳染病史；無“高血壓、糖尿病、冠心病”慢性疾病病史；無手術外傷史；無輸血史及藥物過敏史；無長期有毒物質(zhì)及粉塵接觸史；無吸煙飲酒史。查體：T 36.8℃，脈搏78次/分，呼吸20次/分，血壓126/76mmHg。正力體型，急性病容，心肺腹查體無特殊。入院后輔助檢查：血氣分析：PH 7.374、PO294mmHg、PCO229.6mmHg，SPO293%(未吸氧)，降鈣素原0.65ng/mL，血常規(guī)、生化全套、凝血功能、尿常規(guī)、肺癌三項、腫瘤五項、心電圖、肺功能未見異常。胸部CT檢查示：氣管內(nèi)見結節(jié)狀軟組織密度影，胸2椎體水平段氣管腔內(nèi)可見結節(jié)，大小約0.6cm×1.3cm，考慮血管瘤(圖1a-d)。胸部MRI平掃：胸2椎體水平段氣管內(nèi)可見T1低信號，T2高信號影，考慮氣管內(nèi)新生物，縱隔內(nèi)未見腫大淋巴結及占位(圖2 a-b)。結合患者臨床癥狀及輔助檢查，氣管腫瘤診斷明確，于2019年12月15日行經(jīng)胸骨正中氣管腫瘤切除術。術中所見：氣管腫瘤：大小約4cm×1.5cm×0.3cm灰白色囊性壁樣組織1塊，內(nèi)面見底部帶蒂樣息肉樣包塊，直徑約1cm，表面光滑，切面灰白色實性，質(zhì)軟。術中冰凍結果示：(氣管腫瘤)考慮間葉源性良性腫瘤，細胞增生活躍。術后石蠟病理結果示：符合氣管副神經(jīng)節(jié)瘤，局部細胞增生活躍，周圍見淋巴結1枚，呈反應性增生改變。免疫組化：Vimentin(+)，CD56(+)，CgA(+)，Syn(+)，S-100(+)，GFAP(+)，CD99(±)，NF(-)，CD31(-)，CD34(-)，CD117(-)，melan-A(-)，SMA(-)，Desmin(-)，p63(-)，HMB45(-)，TTF-1(-)，CK5/6(-)，CK高(-)，CK低(-)，EMA(-)，CK廣(-)，Ki-67(+、約3%)。特殊組織化學染色：PAS(-)(圖3-4)?；颊咝型饪剖中g切除腫瘤，術后恢復良好，未再出現(xiàn)咳嗽、咯血等癥狀。

圖1 a-d胸部CT提示：胸2椎體水平段氣管內(nèi)見結節(jié)狀軟組織密度影，大小約0.6×1.3cm，增強后明顯強化。

圖2 a-b胸部MRI提示：胸2椎體水平段氣管內(nèi)可見T1低信號、T2高信號影，考慮氣管內(nèi)新生物，縱隔內(nèi)未見腫大淋巴結及占位。

圖3 局部細胞增生活躍，周圍間淋巴結1枚，呈反應性增生 HE×40

圖4 免疫組化CD56(+) HE×40

文獻復習

以“氣管副神經(jīng)節(jié)瘤”或“支氣管副神經(jīng)節(jié)瘤”為檢索詞檢索中文期刊網(wǎng)全網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫，以“trachea”or “bronchus”AND“Paraganglioma”為檢索詞，檢索Pubmed數(shù)據(jù)庫，Ovid Medine數(shù)據(jù)庫，谷歌學術數(shù)據(jù)庫，檢索時間為1956年1月1日至2019年12月25日。共檢索到文獻20篇，包括20例氣管、支氣管副神經(jīng)節(jié)瘤患者，國內(nèi)5例，國外15例，所有患者均有病理結果確診。發(fā)病年齡范圍8歲～77歲，多集中在成年患者，男性多于女性，僅有2例兒童病例。主要癥狀為咯血、呼吸困難、咳嗽，影像學主要表現(xiàn)為氣管內(nèi)軟組織密度影，大小多集中在1cm～2cm，但與其他氣管內(nèi)良性腫瘤影像學表現(xiàn)無特異性。患者的治療主要是外科手術和氣管鏡下治療，腫瘤切除后預后良好。患者臨床資料(見表1)。

討 論

副神經(jīng)節(jié)瘤(Paraganglioma，PGL)，是起源于副交感神經(jīng)節(jié)的罕見腫瘤，由于神經(jīng)節(jié)廣泛存在，PGL可以在人體多個部位被發(fā)現(xiàn)，主要生長在神經(jīng)節(jié)豐富的區(qū)域(如頭、頸、甲狀腺、縱隔、腎上腺等)，平均發(fā)病率3.5/100萬[21]，原發(fā)性氣管、支氣管副神經(jīng)節(jié)瘤更為罕見，1956年由Zeman首次報道[20]，目前僅有近20例患者的個案報道。由腎上腺髓質(zhì)和腎上腺外副神經(jīng)節(jié)引起的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分別稱為嗜鉻細胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤，二者均是罕見的但獨特的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，近四分之一患者是惡性的[22]。據(jù)我們檢索文獻可知，在氣管及支氣管副神經(jīng)節(jié)瘤中，尚未有氣道惡性副神經(jīng)節(jié)瘤報道。但目前從病理學及遺傳學角度認為，PGL具有一定的轉(zhuǎn)移潛力，良性和惡性的PGL概念，應該被風險分層方法所取代，盡管目前研究認為副神經(jīng)節(jié)瘤的某些病理特征(包括增殖活性、侵襲性增長、腫瘤巢較大以及粉刺樣壞死)與轉(zhuǎn)移風險增加有關，但仍然難以預測單個腫瘤的臨床行為，并且尚未有認可和廣泛使用單一風險分層方案[23]。大多數(shù)副神經(jīng)節(jié)瘤是偶發(fā)性的，但目前認為至少有30%的副神經(jīng)節(jié)瘤患者可能具有遺傳突變，常見的是一種琥珀酸脫氫酶基因胚系突變，又以SDH蛋白亞型最常見[24]，SDHA、SDHB、SDHC、SDHD和SDHAF2是已經(jīng)報道的19種遺傳異常中最普遍的，因此有學者建議根據(jù)當?shù)刭Y源和可用性，對所有副神經(jīng)節(jié)瘤提供一定程度的基因檢測[23]。兒童副神經(jīng)節(jié)瘤與遺傳綜合征相關，遺傳性神經(jīng)節(jié)瘤在年輕時更常見，并與常染色體顯性遺傳模式相關，家族性神經(jīng)節(jié)瘤通常見于SDH復合基因中，這些基因參與神經(jīng)細胞的能量代謝[25]。在氣管副神經(jīng)節(jié)瘤中，本文收集到1例22歲女性檢測到SDH突變[2]。

表1 20例氣管副神經(jīng)節(jié)瘤患者臨床資料

發(fā)生于氣道的副神經(jīng)節(jié)瘤臨床表現(xiàn)多態(tài)，不具有特異性，通常是良性腫瘤發(fā)病過程，多數(shù)無癥狀，偶然在胸部影像學檢查中發(fā)現(xiàn)，有癥狀患者以咯血、呼吸困難、咳嗽為主要表現(xiàn)，還可有聲音嘶啞、吞咽困難、胸痛等表現(xiàn)。我們分析氣管副神經(jīng)節(jié)瘤患者的臨床表現(xiàn)與腫瘤的大小、生長部位和肺血管的關系密切。當腫瘤體積較大，阻塞氣管、主支氣管時，因氣道阻塞、氣道排痰不暢，臨床表現(xiàn)為呼吸困難、阻塞性肺部感染，本例患者因瘤體較大阻塞氣管，反復發(fā)生肺部感染，出現(xiàn)咳嗽、咳痰表現(xiàn)，院外經(jīng)抗感染治療癥狀可緩解。咯血是報道該病患者最常見的癥狀，可能與腫瘤同肺血管關系密切相關，從檢索文獻統(tǒng)計，60%(11/20)患者出現(xiàn)咯血，血供豐富的腫瘤在纖維支氣管鏡下易誤診為氣管血管瘤，本例患者在院外纖維支氣管鏡及病理報告中均誤診為血管瘤。實驗室檢查對氣管副神經(jīng)節(jié)瘤診斷幫助不大。影像學檢查是評估腫瘤大小、位置、血供的主要方法，需注意影像學表現(xiàn)難以與氣管及肺旁其他良惡性腫瘤區(qū)分(如氣管血管瘤、氣管動靜脈畸形等)，但可為術前腫瘤的評估提供有價值的信息。CT和磁共振成像是副神經(jīng)節(jié)瘤定位和定性診斷的重要影像學方法，CT因其出色的空間分辨率及性價比，而優(yōu)于MRI，在氣管及肺部腫瘤更加適用。MRI則適用于縱隔、顱底、頸部副神經(jīng)節(jié)瘤、術后手術夾以及限制放射線情況[26]。氣管及肺旁神經(jīng)節(jié)瘤的CT掃描顯示稍低密度，增強期明顯強化，磁共振成像的T1顯示等密度或低信號，T2顯示中等、高或不均勻的混合信號，DWI顯示高信號，增強掃描，腫瘤實質(zhì)表現(xiàn)出強化[27]。因氣管副神經(jīng)節(jié)瘤臨床表現(xiàn)、體征、實驗室檢查及影像學表現(xiàn)均不典型，病理學仍是該病診斷的金標準。支氣管副神經(jīng)節(jié)瘤作為一種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，符合副神經(jīng)節(jié)瘤病理特點，由主細胞和周圍的神經(jīng)鞘變異細胞即支持細胞構成，免疫組織化學染色，主細胞神經(jīng)內(nèi)分泌標記CD56(+)，CgA(+)，Syn(+)，支持細胞S-100(+)[4]。

在治療上，由于氣管副神經(jīng)節(jié)瘤的血管和氣管內(nèi)組成，詳細的手術應考慮血管栓塞，氣管內(nèi)激光光凝和電灼以及開放性手術切除。此外，兒童可以從包括放射學、內(nèi)分泌學和遺傳咨詢在內(nèi)的多學科方法中受益[1]。對于不可切除的惡性副神經(jīng)節(jié)瘤，放化療可提供有限的腫瘤和激素控制[22]。本文回顧性分析文獻，多報道外科手術治療(14/20),Wannaz L[3]等認為，氣道副神經(jīng)節(jié)瘤通常具有良好的血管形成，且副神經(jīng)節(jié)瘤存在惡變風險，完全手術切除仍是標準治療方法，認為位于氣管膜部的腫瘤可在無環(huán)切除或直接吻合的情況下進行。P Muriana也認為增強CT可以評估腫瘤血供，在術前影像學檢查或者纖維支氣管鏡下發(fā)現(xiàn)腫瘤豐富的血液供應，由于存在潛在致命性出血風險，應該避免在纖維支氣管鏡下進行活檢，手術切除是對這些腫瘤進行最終診斷和確定治療的主要手段[28]。在我們回顧文獻中報道1例患者因腫瘤大出血致患者死亡病例。本例報告，患者因氣管鏡下及影像學提示血供豐富且腫瘤體積大，故選擇外科手術治療。但也有支氣管鏡下成功切除和激光治療，術后恢復良好未見復發(fā)的病例報道，并且創(chuàng)傷小、術后并發(fā)癥少[10]，因此，我們認為氣管副神經(jīng)節(jié)瘤患者可選擇氣管鏡下治療，在行支氣管鏡下處理前應該詳細評估腫瘤出血風險，這需要更多臨床病例來支持。對于位于深部支氣管，孤立性肺旁副神經(jīng)節(jié)瘤，難以與肺部腫瘤區(qū)分，合并嚴重咯血等危及生命癥狀時，電視輔助胸腔鏡手術(VATS)，手術肺葉切除創(chuàng)傷小，術中冰凍活檢確診，應作為首選治療，可行局部肺葉切除，術后并發(fā)癥少。有學者提出副神經(jīng)節(jié)瘤對放化療敏感，有高局部的控制率，且沒有嚴重的副作用，認為放化療可作為首選治療副神經(jīng)節(jié)瘤的方案，目前已經(jīng)評估了外部束放射療法的效果，但是僅當局部疾病進展時才考慮使用外部束放射療法，化療方案的使用未獲得一致批準，在惡性轉(zhuǎn)移的副神經(jīng)節(jié)瘤患者中有報道索拉菲尼的使用[29]。

氣管、支氣管副神經(jīng)節(jié)瘤是少見的氣道腫瘤，雖然副神經(jīng)節(jié)瘤有惡性傾向，但目前在報道副神經(jīng)節(jié)瘤均為良性腫瘤，此類患者的臨床表現(xiàn)與腫瘤在氣道的位置、大小、血供有關，臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學特征均不具有特異性，病理學是診斷該病的金標準。早期瘤體較小可隨訪觀察，若出現(xiàn)臨床癥狀，可選擇外科手術或支氣管鏡下局部治療。