成人原發(fā)腎病綜合征并發(fā)急性腎損傷危險因素分析

周燕琳，杜曉剛

重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院腎內科，重慶 400042

腎病綜合征常常并發(fā)急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)。研究顯示兒童AKI發(fā)生率0.8%～58.6%[1]，而成人AKI發(fā)生率也高達44.9%[2]。但事實上，由于既往診斷急性腎衰竭的標準遺漏掉AKI早期的部分患者，故根據(jù)改善全球腎臟病預后組織(Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO)指南，腎病綜合征繼發(fā)AKI的實際發(fā)病率可能會更高。一旦腎病綜合征繼發(fā)AKI，不僅可導致患者住院時長、醫(yī)療費用及死亡風險增加[3]，而且可能會延緩腎病綜合征達到完全緩解時間[4]；此外，AKI也是導致腎病綜合征進展成慢性腎臟病的獨立危險因素[5]。關于腎病綜合征患者繼發(fā)AKI的機制尚不完全明確，目前認為AKI的發(fā)生可能與腎內缺血、腎間質水腫、腎小球本身病變、腎小管壞死、藥物相關性間質性腎炎等因素有關[6]，大部分研究為兒童患者。而兒童腎病綜合征的臨床特點與常見病理類型與成人區(qū)別很大，且成人腎病綜合征合并AKI的風險與其腎臟的病理特征變化之間關系的報道較少。本研究回顧性分析本院成人原發(fā)性腎病綜合征(primary nephritic syndrome，PNS)合并AKI患者的臨床病理特點，進一步了解AKI發(fā)生的高危因素，為臨床早期發(fā)現(xiàn)PNS繼發(fā)AKI并及早防治提供指導。

對象和方法

對象回顧性搜集2013年1月1日至2018年12月31日在重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院腎內科出院診斷為PNS的患者，排除標準：(1)年齡<18歲或>80歲；(2)妊娠期女性；(3)合并惡性腫瘤；(4)未行腎活檢明確病理類型；(5)繼發(fā)性腎病綜合征；(6)臨床資料缺失過多。AKI的診斷標準：根據(jù)2012年KDIGO指南[7]，符合以下任一標準即可診斷AKI。(1)48 h內血肌酐(serum creatinine，Scr)升高絕對值>26.5 μmol/L；(2)確認或推測7 d內Scr升高>基線值的1.5倍；(3)每小時尿量<0.5 ml/kg，且持續(xù)6 h以上。Scr基線值定義為入院前3個月的最小值，若無法獲得，則取住院期間的最小值。AKI分級按照KDIGO標準：AKI 1級：Scr增加到基線值的1.5～1.9倍或增加量≥26.5 μmol/L；2級：Scr增加到基線值的2.0～2.9倍；3級：Scr增加到基線值的3倍以上或大于354 μmol/L或開始腎臟替代治療。

臨床資料(1)一般情況：住院號、姓名、年齡、性別。(2)基礎疾?。焊哐獕骸⑻悄虿?、既往心血管疾病(冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭等)、肝臟疾病、有無感染等。(3)實驗室指標：血紅蛋白、隨機尿蛋白、24 h尿蛋白定量、白蛋白、尿素氮、入院時Scr、基線Scr、住院期間Scr達到最高水平、尿酸、總膽固醇、三酰甘油、D-二聚體、纖維蛋白降解產物等。(4)發(fā)生AKI前用藥史：血管緊張素轉化酶或血管緊張素受體抑制劑類藥物、利尿劑、中藥、非甾體類抗炎藥、質子泵抑制劑、抗生素(氨基糖苷類)、抗血小板藥(阿司匹林、氯吡格雷及雙嘧達莫等)、抗凝藥(華法林、低分子肝素等)、免疫抑制劑(環(huán)孢素、他克莫司等)、造影劑等腎毒性藥物。(5)病理類型及病理特點由解放軍福州病理診斷中心診斷并報告。

結 果

一般情況共收集185例原發(fā)性腎病綜合征患者資料，其中51例繼發(fā)AKI(27.6%)，與非AKI組比較，PNS合并AKI組患者年齡差異無統(tǒng)計學意義(P=0.568)；但AKI組的男性占80.4%，明顯高于非AKI組(47.8%)(P=0.000)(表1)。

入院時臨床特征納入的全部患者臨床上未合并休克、腎靜脈血栓、膿毒血癥、心力衰竭、肝衰竭等疾病。PNS患者合并AKI的分級顯示，AKI 1級占16.8%，2級占4.3%，3級占6.5%。與非AKI組相比，AKI組合并高血壓、感染的比例更高(P=0.035，P=0.000)，但合并糖尿病的比例差異無統(tǒng)計學意義(P=0.064)。與非AKI組相比，AKI組患者入院時少尿及多漿膜腔積液表現(xiàn)更常見(P=0.002，P=0.000)，且其血清白蛋白水平更低(P=0.015)，隨機尿蛋白定性(4+)比例更高(P=0.030)，入院時的血肌酐、尿素氮及尿酸、三酰甘油水平均較高(P=0.000，P=0.000，P=0.000，P=0.006)；但24 h尿蛋白定量、總膽固醇、血紅蛋白、D-二聚體、纖維蛋白降解產物水平之間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.133，P=0.437，P=0.348，P=0.123，P=0.272)(表1)。

表1 PNS患者AKI組與非AKI組基礎臨床特點比較

AKI發(fā)生前用藥情況所有PNS患者發(fā)生AKI前均無造影劑、中藥、非甾體類抗炎藥、氨基糖苷類等腎毒性藥物使用；AKI組與非AKI組患者使用血管緊張素轉化酶或血管緊張素受體抑制劑、質子泵抑制劑、環(huán)孢素及他克莫司等藥物差異無統(tǒng)計學意義(P=0.134，P=0.225，P=0.686)，但AKI組使用利尿劑、抗血小板藥物的比例更高(P=0.018，P=0.017)(表2)。未發(fā)現(xiàn)AKI組患者使用華法林、低分子肝素等抗凝藥物。

表2 AKI組AKI發(fā)生前與非AKI組用藥情況比較(n)

腎臟病理特征發(fā)生AKI的病理類型依次為腎小球輕微病變(29.4%)、IgA腎病(25.5%)、膜性腎病(17.6%)(表3)。其中腎小球病變包括腎小球硬化、壁層細胞、足細胞、基膜、毛細血管叢病變等病理表現(xiàn)，AKI組與非AKI組差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；此外，AKI組發(fā)生的腎小管間質病變包括腎小管萎縮、上皮細胞濁腫及玻璃小滴、腎間質纖維化、間質炎細胞浸潤等情況的比例與非AKI組相比差異也無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。但是與非AKI組相比，AKI組出現(xiàn)腎小管蛋白管型、上皮細胞空泡變的比例更高(P=0.004，P=0.030)(表4)。

表3 PNS患者AKI組與非AKI組病理類型比較(n)

表4 PNS患者 AKI組與非AKI組病理特點比較(n)

續(xù)表4

AKI組危險因素分析篩選單因素分析有統(tǒng)計學意義的自變量或者差異無統(tǒng)計學意義但臨床上認為與因變量有關的自變量，將單因素分析的P值放寬至0.1。以是否合并AKI分組為因變量，最后共有性別、高血壓、糖尿病、感染、少尿或無尿、多漿膜腔積液、隨機尿蛋白、白蛋白、血肌酐、尿酸、尿素氮、三酰甘油、使用利尿劑、抗血小板藥物、腎臟病理類型、腎小管蛋白管型、腎小管上皮細胞空泡樣變等17項自變量，其中血白蛋白、血肌酐、尿酸、尿素氮、三酰甘油水平為連續(xù)變量，根據(jù)計算的截點轉換為有序分類變量，截點分別為25 g/L、96 μmol/L、400 μmol/L、6.8 mmol/L、2.3 mmol/L；將上述17項自變量納入多因素Logistics回歸分析，采用逐步前進法，分析結果顯示白蛋白(<25 g/L)、血肌酐(>96 μmol/L)、尿素氮(≥6.8 mmol/L)、尿酸(≥400 μmol/L)、糖尿病、感染、腎小管蛋白管型是影響AKI發(fā)生的獨立危險因素(表5)。

表5 PNS患者發(fā)生AKI的多因素Logistics回歸分析

討 論

AKI作為PNS常見的并發(fā)癥之一，嚴重者可影響患者的預后[3- 5]。本研究納入的成人PNS患者并發(fā)AKI占27.6%，提示成人PNS發(fā)生AKI的比例并不低。因此，及早發(fā)現(xiàn)PNS患者發(fā)生AKI的相關危險因素，對于早期診斷和防治PNS繼發(fā)AKI具有重要價值。

關于性別對PNS繼發(fā)AKI的影響，目前尚無定論。KDIGO指南認為，女性是醫(yī)院獲得性AKI的危險因素[7]，但在Neugarten和Golestaneh[8]納入的21篇關于醫(yī)院獲得性AKI文章的Meta分析中，發(fā)現(xiàn)男性比女生更易發(fā)生AKI。在成人PNS合并AKI的研究中發(fā)現(xiàn)，男性是獨立危險因素[9- 10]。本研究也提示男性發(fā)生AKI比例更高，但并非其危險因素，故關于性別與AKI之間的關系需進一步探討。

各種病理類型的PNS患者均可繼發(fā)AKI。本研究顯示發(fā)生AKI的常見病理類型依次為腎小球輕微病變(minimal change disease，MCD)(29.4%)、IgA腎病(25.5%)、膜性腎病(17.6%)。也有研究表明成人MCD最易發(fā)生AKI，發(fā)生率25%～35%[11]。Meyrier和Niaudet[12]總結1993至2017年發(fā)表的13篇關于MCD伴發(fā)AKI的文獻，結果顯示MCD患者AKI發(fā)生率為33%(235/716)，是腎病綜合征易于發(fā)生AKI最多的病理類型，與本研究報道結果較一致。本研究同時報道了不同病理類型的腎病綜合征患者包括膜性腎病、系膜增生性腎小球腎炎、局灶節(jié)段性腎小球腎炎繼發(fā)AKI的發(fā)生情況。目前關于具體腎臟病理特征與PNS繼發(fā)AKI關系的研究僅有些零星報道，比如Meyrier和Niaudet[12]研究顯示，病理損害存在腎小管缺血性壞死為AKI發(fā)生的危險因素。本研究腎臟病理分析顯示腎小管蛋白管型為PNS繼發(fā)AKI的獨立危險因素，病理上發(fā)現(xiàn)有蛋白管型者，可使腎病綜合征發(fā)生AKI風險增加21.469倍。

腎病綜合征繼發(fā)AKI病因主要包括新月體腎炎、急性腎小管壞死、急性間質性腎炎(主要為非甾體類抗炎藥引起)、造影劑腎病、抗凝藥物(華法林)相關性腎病、腎靜脈血栓、腎毒性藥物如鈣調磷酸酶抑制劑、氨基糖苷類藥物等[11]。在兒童腎病綜合征患者中，腎毒性藥物仍為重要危險因素[13- 14]。本研究進一步行Logistic回歸分析顯示，白蛋白<25 g/L、血肌酐>96 μmol/L、尿素氮≥6.8 mmol/L、尿酸≥400 μmol/L均為PNS繼發(fā)AKI的危險因素。與血清白蛋白水平≥25 g/L的患者比較，白蛋白水平<25 g/L的PNS患者AKI發(fā)生風險增加18.135倍。Chen等[9]的研究也顯示白蛋白水平每降低10 g/L，AKI風險增加4.97倍。PNS患者表現(xiàn)為嚴重的低蛋白血癥，主要由于大量蛋白尿的漏出，而這些蛋白尿與腎功能損害密切相關，可增加AKI發(fā)生[15]，其機制可能與尿蛋白可激活補體，促進趨化及細胞因子表達，引起內質網應激、細胞凋亡，損傷腎小管有關[16]。本研究顯示AKI組與非AKI組之間24 h尿蛋白水平盡管差異無統(tǒng)計學意義，但AKI組出現(xiàn)腎小管蛋白管型比例更高，表明嚴重低蛋白血癥的PNS患者由于有更多的蛋白尿及其蛋白管型，參與了AKI的發(fā)生。此外，PNS患者由于血容量相對不足、利尿劑使用、腎功能異常、脂代謝紊亂，常發(fā)生高尿酸血癥[17- 19]，而Meta分析也顯示高尿酸血癥可使非腎病綜合征患者AKI發(fā)病風險增加2.24倍[20]。本研究進一步證實PNS患者入院時血清尿酸≥400 μmol/L是AKI發(fā)生的危險因素。高尿酸血癥可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)影響腎臟血流動力學導致腎缺血，也可損傷內皮細胞及腎間質；此外，血尿酸水平急劇升高可在腎小管中形成尿酸結晶堵塞腎小管或壓迫遠端腎血管，均導致AKI發(fā)生[21]。

PNS患者臨床合并癥也與其AKI發(fā)生有關。首先，PNS患者常發(fā)生感染，這與患者細胞免疫缺陷、免疫球蛋白IgG及補體因子丟失相關[22]。本研究顯示，感染也是PNS患者發(fā)生AKI的危險因素，可使PNS患者發(fā)生AKI風險增加5.724倍。PNS患者腎臟大部分處于水腫、缺血狀態(tài)，在此基礎上，感染可能通過免疫炎性反應、氧化應激損傷等過程進一步加重腎臟缺血缺氧、腎小管損傷、影響腎臟修復[23]，促使PNS患者AKI發(fā)生。其次，研究證實高血壓、糖尿病均為AKI發(fā)生的危險因素，糖尿病尤其糖尿病腎病為AKI的高危因素[24]，但是對于PNS患者，高血壓和糖尿病對AKI的影響目前尚不清楚。本研究首先采用單因素分析，結果顯示AKI組高血壓比例顯著高于非AKI組(P=0.035)；而兩組之間糖尿病差異無統(tǒng)計學意義(P=0.064)，此不排除樣本量較小所致。因此，本研究在進一步采用多因素Logistics回歸分析時，將P值放寬至0.1，擴大范圍篩選可能的危險因素，結果證實糖尿病也是PNS患者發(fā)生AKI的獨立危險因素(OR=22.319，95%CI=2.888～172.451)。高血糖可誘導腎臟細胞合成內皮素- 1增加，可進一步加重腎臟組織缺血[25]，增加PNS患者AKI發(fā)生風險?；谏鲜龆嘁蛩豅ogistic回歸分析得出的獨立危險因素，可為PNS患者早期發(fā)現(xiàn)、盡早干預及積極治療AKI提供參考，對于改善患者預后具有較好的價值。

綜上，本研究探討成人PNS并發(fā)AKI的臨床病理特征，結果顯示入院時白蛋白、血肌酐、尿素氮及尿酸水平、糖尿病、感染、腎小管蛋白管型為其獨立危險因素，對原發(fā)腎病綜合征患者并發(fā)AKI發(fā)生風險的預測具有一定的臨床價值。但本研究仍有一定的局限性，因納入對象排除未行腎活檢患者，導致AKI發(fā)生率與實際存在差異；且為單中心回顧性隊列研究，預測模型還有待多中心大樣本數(shù)據(jù)進一步驗證；此外，本研究僅提取AKI發(fā)生前相關數(shù)據(jù)，未進行長期隨訪分析，對于AKI治療方式選擇及影響預后的危險因素需進一步研究。