中藥使用時機對重癥新型冠狀病毒肺炎的治療效果及預(yù)后的影響

張 安，李延萍，邱 敏，劉華寶，陳中沛，萬 鵬，陶 楊，王 輝，魏大榮，李群堂，秦婭藍(lán)

1重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，重慶 400010 2重慶市中醫(yī)院風(fēng)濕科，重慶 400021 3重慶市中醫(yī)院腫瘤科，重慶 400021 4重慶市中醫(yī)院肝病科，重慶 400021 5重慶市中醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 400021 重慶市北碚區(qū)中醫(yī)院 6脾胃病科 7肺病科，重慶 400700 8重慶市三峽中心醫(yī)院中醫(yī)科，重慶 404100 9重慶市中醫(yī)院治未病中心，重慶 400021

自2019年12月以來，2019新型冠狀病毒[又稱嚴(yán)重急性呼吸窘迫綜合征冠狀病毒2型(severe acute respiratory syndrome coronavirus- 2，SARS-CoV- 2)]在全國各地區(qū)甚至全球范圍內(nèi)流行[1- 2]，該病毒侵襲人肺泡上皮細(xì)胞引起嚴(yán)重呼吸道疾病，稱為新型冠狀病毒肺炎[又稱2019冠狀病毒病(coronavirus disease 2019，COVID- 19)][3]，目前尚無治療該病的特效藥。已有報道中藥對重癥COVID- 19的治療有積極作用[4- 5]，但目前少有研究提及中醫(yī)藥治療切入時機對COVID- 19患者臨床療效及預(yù)后的影響。本研究通過回顧性分析中西醫(yī)結(jié)合治療64例重癥(重型和危重型)COVID- 19患者的臨床資料，探索中藥最佳使用時機和對重癥COVID- 19的治療效果及預(yù)后的影響。

資料和方法

資料收集收集2020年1月20日至3月11日重慶市收治的大部分確診COVID- 19重癥(重型和危重型)病例資料。在電子病歷系統(tǒng)提取所有患者流行病學(xué)史、人口學(xué)資料、臨床資料(既往史、臨床癥狀、氧療方式、住院時間、住ICU時間、核酸轉(zhuǎn)陰時間、臨床轉(zhuǎn)歸)、實驗室檢查、影像學(xué)檢查等資料。

納入標(biāo)準(zhǔn)18歲以上成年人；確診為COVID- 19且臨床分型為重型或危重型；治療過程中聯(lián)合中醫(yī)藥治療，確診為COVID- 19后3 d以內(nèi)(包括第3天)和7 d以后(包括第7天)服用中藥患者；連續(xù)規(guī)律服用中藥時間超過3 d。

COVID- 19診斷符合國家衛(wèi)生健康委員會頒布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》(試行第三版)[6]及隨后更新的各版診療方案(以下均簡稱《診療方案》)。重型：成人符合下列任何一條：(1)出現(xiàn)氣促，呼吸頻率≥30 次/min；(2)靜息狀態(tài)下，指氧飽和度≤93%；(3)動脈血氧分壓/吸氧濃度≤ 300 mmHg(1 mmHg=O.133 kPa)。危重型：符合以下情況之一者：(1)出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機械通氣；(2)出現(xiàn)休克；(3)合并其他器官功能衰竭需ICU監(jiān)護(hù)治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)孕產(chǎn)婦；不規(guī)律服用、連續(xù)服用中藥時間小于3 d及未服用中藥患者。

分組在首次診斷為重型/危重型COVID- 19后，3 d以內(nèi)(包括第3天)開始服用中藥患者為早期干預(yù)組；在首次診斷為重型/危重型COVID- 19后，7 d以后(包括第7天)開始服用中藥患者為晚期干預(yù)組。

實驗室檢查所有患者經(jīng)咽拭子新型冠狀病毒核酸檢測陽性確診，住院期間復(fù)查咽拭子核酸檢測，連續(xù)兩次(間隔24 h)陰性提示核酸轉(zhuǎn)陰；診斷為重型/危重型COVID- 19當(dāng)天記為Day1，完善血常規(guī)、淋巴細(xì)胞分類、降鈣素原、C反應(yīng)蛋白、肝腎功能、心肌酶譜、血漿D-二聚體檢查及胸部CT檢查；住院期間根據(jù)病情隨訪上述檢查，回顧病歷記錄Day1(D1)、Day7(D7)、Day14(D14)上述檢測結(jié)果(如當(dāng)日沒有相應(yīng)的檢驗與檢查，則選擇3 d內(nèi)時間最接近的一次結(jié)果)，隨訪終點為患者出院(好轉(zhuǎn)或治愈)或死亡。

治療方案

西醫(yī)治療：所有入組患者均按照國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《診療方案》[6]及《新型冠狀病毒肺炎重型、危重型病例診療方案》(試行第二版)[7]進(jìn)行治療，根據(jù)病情予以抗病毒、抗感染、免疫球蛋白、免疫調(diào)節(jié)及對癥支持治療。

中醫(yī)治療：市級中醫(yī)專家組在國家版治療方案的基礎(chǔ)上，結(jié)合重慶臨床實踐，討論確定每例重癥患者的個性化中藥湯劑處方。最常使用的方劑包括麻杏石甘湯、升降散、《千金》葦莖湯、大陷胸丸、大柴胡湯、小柴胡湯、澤漆湯、茯苓四逆湯、四神煎等，既遵循相對穩(wěn)定的治療大法，也隨證靈活化裁。

結(jié) 果

一般情況共篩選75例重癥COVID- 19患者，其中4例從未予以中藥治療，根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)剔除，7例開始服用中藥時間在診斷重癥COVID- 19后第4～6天，不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，予以剔除，最終納入64例研究對象。男性36例(56.3%)、女性28例(43.7%)，平均年齡(59.7±1.8)歲。早期干預(yù)組共41例，男性24例(58.5%)、女性17例(41.5%)，平均年齡(57.4±2.3)歲。晚期干預(yù)組共23例，男性12例(52.2%)、女性11例(47.8%)，平均年齡(63.9±2.4)歲。共有危重型患者25例(39.1%)，早期干預(yù)組15例(36.6%)、晚期干預(yù)組10例(43.5%)；重型患者共有39例(60.9%)，早期干預(yù)組26例(63.4%)、晚期干預(yù)組13例(56.5%)。

入組患者中17例(26.6%)合并糖尿病，11例(17.2%)合并高血壓，6例(9.4%)合并心血管疾病，4例(6.3%)合并慢性阻塞性肺疾病，1例(1.6%)合并病毒性肝炎，2例(3.1%)合并惡性腫瘤，1例(1.6%)合并腦血管意外，1例(1.6%)合并慢性腎病，另有12例(18.8%)合并其他疾病。7例(10.9%)患者同時合并兩種基礎(chǔ)疾病，其中早期干預(yù)組3例(7.3%)、晚期干預(yù)組4例(17.4%)；3例(4.7%)患者同時合并至少3種疾病，早期干預(yù)組1例(2.4%)、晚期干預(yù)組2例(8.7%)?；颊咧饕邪l(fā)熱(47例，73.4%)、咳嗽(52例，81.3%)、咳痰(24例，37.5%)、氣促(36例，56.3%)、肌痛乏力(18例，28.1%)、頭痛(8例，12.5%)、腹瀉(7例，10.9%)等癥狀，其中發(fā)熱、咳嗽為最常見伴隨癥狀，消化道癥狀如腹瀉可見于少數(shù)患者。治療方面，58例(90.6%)患者采用克力芝聯(lián)合干擾素抗病毒治療，4例(6.3%)予以克力芝聯(lián)合干擾素及利巴韋林治療，1例(1.6%)予以利巴韋林聯(lián)合干擾素治療，1例(1.6%)僅予以干擾素。54例(84.4%)予以抗細(xì)菌治療，14例(21.9%)予以抗真菌治療[早期干預(yù)組4例(9.8%)、晚期干預(yù)組10例(43.5%)]，40例(62.5%)使用激素，56例(87.5%)使用免疫調(diào)節(jié)劑(包括胸腺法新或胸腺五肽)，28例(43.8%)予以免疫球蛋白治療。早期干預(yù)組與晚期干預(yù)組在合并基礎(chǔ)疾病、癥狀、抗病毒、抗細(xì)菌、使用激素、使用免疫調(diào)節(jié)劑和使用免疫球蛋白方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。而在抗真菌藥物使用上，晚期干預(yù)組使用率高于早期干預(yù)組(P=0.003)。入組患者持續(xù)使用中藥治療的平均時間為(9.9±0.8)d，早期干預(yù)組與晚期干預(yù)組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.993)(表1)。

表1 早期與晚期干預(yù)組患者基本情況

早期與晚期干預(yù)組診斷為重型/危重型COVID- 19后第1天生化指標(biāo)比較兩組患者診斷為重型/危重型COVID- 19第1天生化指標(biāo)統(tǒng)計，入組所有病例的降鈣素原、C反應(yīng)蛋白、乳酸脫氫酶、D-二聚體輕度升高，而氧合指數(shù)、淋巴細(xì)胞、T細(xì)胞總數(shù)、CD4+T細(xì)胞及CD8+T細(xì)胞低于正常水平，白細(xì)胞、白蛋白、氨基轉(zhuǎn)移酶、肌酐、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶為正常水平。早期干預(yù)組淋巴細(xì)胞計數(shù)低于晚期干預(yù)組(P=0.033)，其余生化指標(biāo)兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)(表2)。

表2 早期與晚期干預(yù)組診斷重型/危重型COVID- 19第1天生化指標(biāo)比較

早期與晚期干預(yù)組診斷為重型/危重型COVID- 19后第7天生化指標(biāo)比較兩組患者診斷為重型/危重型COVID- 19后第7天，兩組患者降鈣素原、C反應(yīng)蛋白、乳酸脫氫酶、D-二聚體均較正常值升高，其中乳酸脫氫酶較D1下降(F=18.852，P=0.000)，D-二聚體較D1上升(F=6.815，P=0.010)；早期干預(yù)組的降鈣素原較晚期干預(yù)組更低(P=0.041)。氧合指數(shù)、淋巴細(xì)胞、T細(xì)胞總數(shù)、CD4+T細(xì)胞及CD8+T細(xì)胞仍低于正常水平，但早期干預(yù)組氧合指數(shù)高于晚期干預(yù)組(P=0.003)。其余指標(biāo)處于正常水平。早期干預(yù)組與晚期干預(yù)組其余生化指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)(表3)。

表3 早期與晚期干預(yù)組診斷重型/危重型COVID- 19第7天指標(biāo)比較

早期與晚期干預(yù)組診斷為重型/危重型COVID- 19后第14天生化指標(biāo)比較診斷為重型/危重型COVID- 19后第14天，兩組患者乳酸脫氫酶較第1天明顯下降(F=38.659，P=0.000)，較正常值輕度升高；氧合指數(shù)(F=6.203，P=0.014)、T細(xì)胞總數(shù)(F=5.707，P=0.018)及CD4+T細(xì)胞(F=8.834，P=0.004)較第1天升高，但稍低于正常水平。兩組患者D-二聚體仍高于正常水平且較第1天升高(F=13.534，P=0.000)。其余指標(biāo)處于正常水平。早期干預(yù)組氧合指數(shù)明顯高于晚期干預(yù)組(P=0.005)；其余指標(biāo)兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)(表4)。

表4 早期與晚期干預(yù)組診斷重型/危重型COVID- 19第14天指標(biāo)比較

早期與晚期干預(yù)組急性生理學(xué)及慢性健康狀況評分Ⅱ及序貫器官衰竭評分比較早期干預(yù)組與晚期干預(yù)組患者急性生理學(xué)及慢性健康狀況評分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ)及序貫器官衰竭評分(sequential organ failure assessment，SOFA)評分在D1差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。診斷重型/危重型COVID- 19后第7天，早期干預(yù)組APACHE Ⅱ評分及SOFA評分均較晚期干預(yù)組低(P=0.006，P=0.004)；診斷重型/危重型COVID- 19后第14天，早期干預(yù)組的APACHE Ⅱ 及SOFA評分均明顯低于晚期干預(yù)組(P=0.002，P=0.008)(表5)。

表5 診斷重型/危重型COVID- 19不同時間點早期干預(yù)組和晚期干預(yù)組APACHE Ⅱ及SOFA評分比較[M(Q1，Q3)，分]

早期與晚期干預(yù)組氧療方式比較診斷重型/危重型COVID- 19第1天，兩組患者主要予以鼻導(dǎo)管吸氧，少數(shù)患者予以經(jīng)鼻高流量吸氧或無創(chuàng)機械通氣，無患者予以有創(chuàng)機械通氣，氧療方式兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。診斷重型/危重型COVID- 19后第7天，早期干預(yù)組與晚期干預(yù)組相比氧療方式差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。診斷重型/危重型COVID- 19后第14天，晚期干預(yù)組有創(chuàng)及無創(chuàng)機械通氣患者明顯多于早期干預(yù)組(P=0.002，P=0.043)，而鼻導(dǎo)管吸氧患者少于早期干預(yù)組(P=0.004)(表6)。

表6 診斷重型/危重型COVID- 19不同時間點早期干預(yù)組和晚期干預(yù)組氧療方式比較[n(%)]

早期與晚期干預(yù)組臨床結(jié)局比較病毒核酸轉(zhuǎn)陰方面：所有入組患者病毒核酸均在住院期間轉(zhuǎn)陰。早期干預(yù)組病毒核酸確診至轉(zhuǎn)陰間隔時間短于晚期干預(yù)組(P=0.001)。插管率比較：早期干預(yù)組氣管插管率明顯低于晚期干預(yù)組(P=0.028)。住院時間及住ICU時間比較：早期干預(yù)組住院時間及住ICU時間均明顯少于晚期干預(yù)組(P=0.001，P=0.000)。兩組患者病死率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.291)(表7)。

表7 早期干預(yù)組和晚期干預(yù)組患者臨床結(jié)局比較

討 論

本研究為多中心回顧性研究，共納入64例患者，男女比例基本持平，總體病死率4.7%，相較于Chen等[8]研究結(jié)果，總體死亡率有降低趨勢。本研究兩組患者年齡、性別、合并基礎(chǔ)疾病、初始生化指標(biāo)、初始APAHE Ⅱ 評分、SOFA評分、治療方案及氧療方式差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。治療后，相較于晚期干預(yù)組，早期干預(yù)組明顯改善患者氧合，住院時間、住ICU時間及病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間更短，插管率更低。

COVID- 19由SARS-CoV- 2引起，病理變化為彌漫性肺泡損傷，主要包括肺泡滲出、肺水腫伴出血以及肺間質(zhì)纖維化[9- 10]，容易合并急性呼吸窘迫綜合征。該病無特異性抗病毒藥物，根據(jù)《診療方案》[6]，治療上通常予以一般治療、呼吸支持、抗病毒、抗感染以及中藥治療。林舉擇等[11]按照經(jīng)典溫病的衛(wèi)氣營血辨證和臟腑辨證的傳變規(guī)律發(fā)展，通過中西醫(yī)結(jié)合治療1例COVID- 19患者取得良好治療效果。胡美霖等[12]報道中西醫(yī)結(jié)合成功治療1例重癥COVID- 19患者。這可能與中藥對病毒感染后整體紊亂失衡的調(diào)節(jié)、抑制過度免疫反應(yīng)、誘導(dǎo)免疫細(xì)胞遷移抗病毒、抑制過度炎癥反應(yīng)相關(guān)。林桂儀和張瑩[13]基礎(chǔ)研究證實這一觀點：中藥處方可通過調(diào)節(jié)機體免疫功能、降低機體炎癥因子水平、增強巨噬細(xì)胞吞噬能力改善膿毒癥患者預(yù)后。

COVID- 19屬急性病，中西醫(yī)均認(rèn)為及早治療是關(guān)鍵。西醫(yī)認(rèn)為呼吸窘迫、缺氧是重癥COVID- 19患者的主要問題，故采用呼吸支持技術(shù)改善通氣及氧合。中醫(yī)則將該病歸屬于“疫病”范疇，《新型冠狀病毒肺炎診療方案》(試行第六版)[14]中，重型COVID- 19有疫毒閉肺、氣營兩燔兩個證型，危重型的證型為內(nèi)閉外脫，重慶中醫(yī)專家組在國家版方案的基礎(chǔ)上，作了進(jìn)一步的探索，認(rèn)為水飲痰濁壅塞于肺是重型COVID- 19患者的核心病機，及時蕩滌肺部水飲痰濁，對阻止病情進(jìn)一步惡化有重要的意義。

綜上，本研究顯示在診斷重癥COVID- 19后3 d內(nèi)使用中藥治療能顯著改善COVID- 19患者氧合及縮短治療時間，同時明顯縮短病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間。而在前期數(shù)據(jù)分析中，筆者將診斷重癥COVID- 19后第7天作為時間點分為早期干預(yù)組(7 d內(nèi))及晚期干預(yù)組(7 d后)，結(jié)果得出兩組在氧合改善、住院時間、住ICU時間上差異無統(tǒng)計學(xué)意義。故本研究提出，初次明確診斷為重癥COVID- 19后3 d內(nèi)服用中藥可能是中藥治療的最佳切入時機，這對COVID- 19的治療及疫情的防控有重大意義。

但本研究仍存在不足之處。雖然本研究納入了重慶市兩個最大的集中收治點的病例，其收治患者數(shù)量占重慶全部確診患者的80%以上，具有一定代表性，但總樣本量仍有限，需要更大的樣本量以減小偏倚。在今后的研究中，希望能擴(kuò)大研究范圍，收集更多中心的病例、更詳實的數(shù)據(jù)，以進(jìn)一步探討中醫(yī)藥對COVID- 19的治療價值。