尿蛋白和肌酐的比值與絕經(jīng)后2型糖尿病患者骨密度相關性研究

袁飛 彭雯 趙煥苓

1.東莞市人民醫(yī)院風濕科，廣東 東莞 523000

2.東莞衛(wèi)生學校，廣東 東莞 523000

骨質(zhì)疏松癥是一種全身性骨骼疾病，其特征在于微觀結(jié)構異常和骨量降低，導致骨骼容易受到骨折的影響；嚴重影響50歲以上絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者和70歲以上老年人群的生活質(zhì)量[1]。目前有多種診斷骨質(zhì)疏松癥的方法，測量骨密度(bone mineral density，BMD)是目前最有效的評估手段，而且骨密度有助于確定適當?shù)闹委煼桨?，并用于評估治療反應[1-2]。使用雙能X射線吸收測定法(DXA)測量絕經(jīng)期后婦女腰椎和股骨的骨密度，如果最低T值>-1.0則判斷為正常，如果介于-1.0～-2.5則為骨質(zhì)減少，如果<-2.5則診斷為骨質(zhì)疏松癥[1]。在骨質(zhì)疏松癥的各種機制中，絕經(jīng)后婦女缺乏雌激素可能是加速骨質(zhì)流失的主要危險因素之一[3]。此外，在1型糖尿病(diabetes mellitus，DM)患者中報告了BMD降低和骨折風險增加；然而，已知患有2型糖尿病的患者骨密度卻增加，但是骨折風險顯著增加[4]。根據(jù)調(diào)查報道，50歲以上女性骨質(zhì)疏松癥的患病率是同齡男性的4倍(34.9%對7.8%)[5]。由于絕經(jīng)后雌激素的產(chǎn)生減少，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率急劇增加。雖然2型糖尿病患者的腰椎骨折，股骨頭和髖骨的骨密度正?；蛟黾?，即使在體重指數(shù)校準后，薈萃分析顯示2型糖尿病患者股骨骨折的風險顯著增加[6]。此外，據(jù)報道，慢性腎病會影響骨代謝[7]。本研究探索了絕經(jīng)后2型糖尿病患者骨密度和尿蛋白和肌酐比值之間的相關性。

1 材料和方法

1.1 研究方案

從2016年1月至2018年7月，該研究對120名絕經(jīng)后婦女[平均年齡(65.5±5.8)歲，范圍50～70歲]進行了研究，其中2型糖尿病患者在內(nèi)科確診。絕經(jīng)后狀態(tài)定義為閉經(jīng)超過1年，或者接受子宮切除術的女性年齡超過50歲。根據(jù)中華醫(yī)學會糖尿病分會的標準定義了2型糖尿病。患者如果有甲狀腺、甲狀旁腺、月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)史、高催乳素血癥、卵巢切除術、類風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎、吸收不良綜合征、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、既往病理性骨折和創(chuàng)傷性骨折，則被排除在本研究之外。那些血清肌酐(Cr)水平大于2.0 mg/dL的患者。本研究的方案經(jīng)我院倫理委員會批準，每位參與者均簽署了知情同意書。

1.2 檢測指標

91例參與的患者中的每一名都完成了詳細的調(diào)查問卷。獲得的信息包括年齡、性別、身高、體重、吸煙史、飲酒史、DM持續(xù)時間以及高血壓或心血管疾病史。此外，分析了基線實驗室數(shù)據(jù)，包括空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血清總膽紅素、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、肌酐(Cr)和脂質(zhì)譜。對于所有參與者，腰椎和髖部區(qū)域的BMD由DXA測量，如果最低T分數(shù)高于-1.0則被認為正常BMD，如果在-1.0～-2.5則為骨量減少，如果低于-2.5則認為骨質(zhì)疏松癥。腎功能通過肌酐清除率(eGFR)、腎小球濾過率(CCr)和尿蛋白-肌酐比值(UACR)來評估。蛋白尿定義為UACR是30～300 mg/g為微量蛋白尿，UACR≥300 mg/g為大量白蛋白尿[8]。

1.3 統(tǒng)計學分析

使用SPSS 21.0版進行統(tǒng)計學分析，并將參與者的基線特征以均數(shù)±標準差和n(%)表示。進行多元回歸分析以評估關鍵風險因素與BMD之間的獨立關聯(lián)。通過卡方檢驗分析微量蛋白尿和大量蛋白尿組中骨質(zhì)疏松癥和骨質(zhì)減少的患病率。P<0.05被認為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

研究人群的基線臨床和實驗室特征見表1。參與者中，年齡為(65.5±5.8)歲，BMI為(24.5±3.4) kg/m2。DM的持續(xù)時間平均為11.5年。實驗室數(shù)據(jù)顯示，平均HbA1c為9.7±2.4，骨質(zhì)疏松癥為34.2%(41例)。通過eGFR、CCr和UACR估計患者的腎功能，并且eGFR、CCr和UACR分別為(93.8±27.4) mL/(min·1.73 m2)、(74.7±24.9) mL/min和(47.7±9.0) mg/g Cr。白蛋白尿≥30 mg/g Cr的患病率為37.5%(45例)。

使用腰椎BMD與每個自變量之間的關聯(lián)的多元回歸分析進行分析，結(jié)果顯示年齡、BMI、CCr和腰椎BMD之間顯著相關(P<0.05)。R2值的校準系數(shù)是0.412，并且模型的解釋力也相對較高。在回歸系數(shù)中，年齡為-0.005，并且隨著受試者的年齡增加，腰椎BMD降低。BMI和CCr的每個回歸系數(shù)分別為0.008和0.002。表示腰椎BMD和受試者BMI和CCr密切相關(表2)。

使用股骨BMD與每個自變量之間的關聯(lián)的多元回歸分析進行分析，結(jié)果顯示股骨BMD僅與年齡具有密切相關(P<0.05)。R2值的校準系數(shù)是0.494，并且模型的解釋力也相對較高。在回歸系數(shù)中，年齡回歸表達為-0.006，并且隨著受試者的年齡增加，股骨的BMD降低。BMI和CCr的每個回歸系數(shù)分別為0.005和0.001。股骨的BMD增加取決于受試者中BMI和CCr的增加，見表3。

此外，根據(jù)BMD和每個獨立變量的結(jié)果，使用兩組之間的關聯(lián)的多重邏輯回歸分析進行分析。根據(jù)BMD的結(jié)果，骨質(zhì)減少組、骨質(zhì)疏松癥患者組的年齡、吸煙史和CCr之間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

根據(jù)蛋白尿的定量來確定骨質(zhì)疏松癥的患病率，見表5。與正常白蛋白尿患者(UACR<30 mg/g Cr，P<0.05)相比，高水平的蛋白尿(UACR≥30 mg/g Cr)患者的骨質(zhì)疏松癥患病率(48.9%)明顯更高。

表1 入院時患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data in patients at admission

表2 椎體骨密度與每個自變量之間的關聯(lián)Table 2 The association between vertebral bone mineral density and each independent variable

表3 股骨骨密度與每個獨立變量之間的關聯(lián)Table 3 The association between bone mineral density of the femur and each independent variable

表4 多重邏輯回歸分析兩組之間的關聯(lián)Table 4 Multiple logistic regression analysis of the relationship between the two groups

表5 根據(jù)蛋白尿的骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松癥的患病率差異Table 5 Prevalence difference of osteopenia and osteoporosis according to the proteinuria

3 討論

雖然有幾項研究報道DM與病理性骨折的高風險之間存在關聯(lián)，但DM與骨質(zhì)疏松癥之間的關系仍存在爭議[9]。最近的研究報道了1型DM與BMD降低之間的關聯(lián)，而2型DM患者通常BMD適度增加或不變[4]。鑒于BMD與骨折率之間存在差異，可能存在影響新骨形成、骨微結(jié)構、骨質(zhì)量或骨密度的其他臨床因素。DM患者可能由于多種機制導致骨質(zhì)量降低，包括高胰島素血癥、高級糖基化終產(chǎn)物(AGEs)的沉積、血清胰島素樣生長因子-1(IGF-1)水平降低、高鈣尿癥、微血管病變、炎癥和腎功能衰竭[10]。腎臟是調(diào)節(jié)鈣和磷代謝的重要器官，不僅是甲狀旁腺激素(PTH)的靶器官，也是產(chǎn)生骨化三醇的主要成分[1，25-(OH)2D)]的器官[9]。在eGFR低于60 mL/min的慢性腎功能衰竭(CRF)中，磷排出受阻，導致PTH升高，引起1，25-(OH)2D水平下降。因此，由于骨轉(zhuǎn)換異常、偶聯(lián)和礦化，在75%～100%的CRF患者中觀察到腎性骨營養(yǎng)不良相關的骨病[11]。在eGFR進一步降低至20～40 mL/min的患者中，體內(nèi)的PTH水平也隨著腎功能的惡化而增加，患者骨組織代謝異常，鈣和磷穩(wěn)態(tài)受損[12]。

傳統(tǒng)上認為GFR是腎功能的最佳總體指標，并且通過測量24 h尿樣中的血清Cr和Cr排泄以及計算CCr來估計。對于2型糖尿病患者，建議對蛋白尿進行年度評估，以監(jiān)測疾病進展和對治療的反應。由于方便，UACR測試已被用作2型糖尿病患者的一線年度篩查測試[13]。微量白蛋白尿是增加心血管風險的強有力且獨立的標志，也是一種常見的病理生理過程，如內(nèi)皮功能障礙，可能解釋了微量白蛋白尿與心血管疾病之間的關系；此外，腎小球基底膜的內(nèi)皮功能障礙可以改變腎臟的腎小球屏障通透性，促進尿白蛋白的排泄[14]。在動脈粥樣硬化發(fā)展的早期階段，內(nèi)皮功能障礙降低了一氧化氮的生物利用度；由于蛋白尿與內(nèi)皮功能障礙和損傷有關，它也可能在動脈粥樣硬化的發(fā)展中起關鍵作用[15]。此外，有研究已經(jīng)證明了動脈粥樣硬化對BMD和骨代謝的影響[16]。動脈粥樣硬化和骨質(zhì)疏松癥之間的病理生理機制很復雜，在動脈粥樣硬化期間，一些炎性細胞因子如C反應蛋白、白細胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α的血清水平升高促進骨質(zhì)疏松癥的進展，這些炎性細胞因子是骨吸收的有效刺激物[17]，單核細胞的骨吸收潛力與絕經(jīng)后婦女的血清IL-1、IL-6和腫瘤壞死因子-α水平直接相關；此外，這些細胞因子刺激破骨細胞前體的增殖和分化，導致骨量減少[18]。蛋白尿和BMD似乎在結(jié)合時具有很強的關系，并且有助于骨質(zhì)疏松癥的發(fā)展。

在這項研究中，影響脊柱和股骨BMD的因素包括年齡、BMI和CCr。與正常白蛋白尿相比，用UACR測量的微量或大量白蛋白尿與骨質(zhì)疏松癥顯著相關。這意味著最近腎臟評估標志物UACR的增加可能與絕經(jīng)后2型糖尿病患者的骨質(zhì)疏松癥風險顯著相關。在UACR小于30 mg/g Cr的患者中證實了更高的骨質(zhì)減少率。然而，據(jù)信這種高概率骨質(zhì)減少率是由于骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率低。根據(jù)GFR進行分類，沒有統(tǒng)計學意義的結(jié)果。因為UACR和GFR都與腎臟有關，所以似乎沒有理由單獨分割GFR。根據(jù)多因素Logistic回歸分析結(jié)果，腎臟標志物中CCr在兩組之間存在顯著相關性。然而，根據(jù)BMD的結(jié)果，UACR與兩組之間沒有顯著相關性。

本研究有其局限性。首先，因為受試者是2型DM的絕經(jīng)后婦女，雌激素缺乏和DM可能影響B(tài)MD或骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率，但是無法評估雌激素水平或藥物治療。其次，本研究招募血清Cr水平低于2.0 mg/dL的患者，以檢測研究對象的早期骨折風險。第三，本研究沒有評估骨轉(zhuǎn)換標志物。最后，本研究是基于橫斷面研究，另一項需要大量人群的前瞻性研究。總之，本研究表明尿蛋白和肌酐比率可能是絕經(jīng)后2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松癥風險增加的有用生物標志物。