疏肝健脾法對(duì)肝郁脾虛型原發(fā)性肝癌患者放療后不良反應(yīng)和生存質(zhì)量的影響

羅 雙，黃偉師，黃丁平，謝有科，白廣德，練祖平

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011）

原發(fā)性肝癌是常見的惡性腫瘤，死亡率高，是導(dǎo)致60歲以下人群死亡的首要惡性腫瘤。據(jù)估計(jì)，我國(guó)每年約有466 100 例新發(fā)肝癌病例和422 100 例死亡病例［1］。而且，大部分肝癌患者在首次診斷時(shí)已處于中期或晚期［1-2］，導(dǎo)致治療效果不理想、醫(yī)療費(fèi)用高、患者生存質(zhì)量不佳。原發(fā)性肝癌的治療手段包括介入治療、放療、射頻消融、化療、靶向治療、免疫治療等。然而，肝癌患者的治療總體有效率仍低，疾病復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移比例高。研究數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)肝癌患者的5年生存率為10.1%［2］，超過(guò)30%的患者在首次治療后的6 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，且肝癌患者的并發(fā)癥較多。巨塊型肝癌患者可并發(fā)腫瘤破裂出血或消化道出血，可在短時(shí)間內(nèi)危及患者生命。肝郁脾虛證是原發(fā)性肝癌患者最常見的中醫(yī)證型，以胸脅悶痛、神疲乏力、情志抑郁、少氣懶言為主要癥狀。立體定向分割放療是原發(fā)性肝癌的常用治療方法，但在治療腫瘤的同時(shí)，也常使患者出現(xiàn)骨髓抑制、肝功能損害等不良反應(yīng)，影響患者的生存質(zhì)量。中醫(yī)藥治療在改善原發(fā)性肝癌患者的臨床癥狀、減少患者接受立體定向分割放療過(guò)程中的不良反應(yīng)方面具有獨(dú)到的優(yōu)勢(shì)。本研究采用前瞻、隨機(jī)、對(duì)照的方法，采用以四逆散為基本方的疏肝健脾中藥治療接受立體定向分割放療的肝郁脾虛型原發(fā)性肝癌患者，觀察該方對(duì)患者的放療相關(guān)不良反應(yīng)和生存質(zhì)量的影響。

1 臨床資料

1.1 一般資料 研究病例來(lái)源于2017 年1 月至2019年3月在廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院腫瘤科的住院患者，共128 例，隨機(jī)分為兩組，其中對(duì)照組和研究組各64 例。研究組男36 例，女28 例，年齡32～82（56.75±12.82）歲，病程3～40（16.89±4.69）個(gè)月；對(duì)照組男33 例，女31 例，年齡27～85（57.22±14.23）歲，病程4～39（16.86±4.46）個(gè)月。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷符合《原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治的專家共識(shí)》［3］中原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)。病理診斷符合《原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷方案專家共識(shí)》［4］中肝癌病理診斷的標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)辨證符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》［5］中肝郁脾虛證標(biāo)準(zhǔn)：①右脅悶脹竄痛，胸悶噯氣，善太息，情志抑郁，易怒，右脅肋下痞塊。②神疲，消瘦，乏力，倦怠短氣，腹脹納少，進(jìn)食后脹甚，口干不喜飲，食后尤甚，大便溏泄，小便黃短，甚則出現(xiàn)腹水、黃疸、下肢浮腫。③時(shí)有惡吐、腹瀉，或少氣懶言，口粘不欲飲，惡心、嘔吐。④舌苔薄白，脈弦，或舌淡、舌邊有壓跡，舌苔厚膩；脈細(xì)弦或滑濡。以上前3項(xiàng)有2項(xiàng)或以上者，并結(jié)合第4項(xiàng)舌脈特征，即診為肝郁脾虛型。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)中病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合肝郁脾虛型的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③年齡17～85 歲；④愿意接受本研究治療方案，能按醫(yī)囑堅(jiān)持服藥、依從性好者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①繼發(fā)性肝癌；②符合原發(fā)性肝癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，但AFP＜400μg/L 者；③合并有其它臟器嚴(yán)重?fù)p傷者；④未按規(guī)定用藥，或資料不全等影響療效或安全性判斷者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 采用單純放射治療。采用從美國(guó)引進(jìn)的第三代射波刀立體定向放射平臺(tái)（CyberKnife）進(jìn)行放射治療。治療前須在B 超或CT 引導(dǎo)下行肝臟腫瘤金標(biāo)植入術(shù)，術(shù)后7 d 進(jìn)行放療前CT 影像學(xué)定位，將定位資料輸入MultiPlan 計(jì)劃，系統(tǒng)勾畫腫瘤靶區(qū)，并篩選射線入射方向和調(diào)整劑量分布，使處方劑量包繞至少95%的計(jì)劃靶區(qū)。處方劑量：總劑量為20～45 Gy，中位劑量33 Gy；總處方劑量分3～5次完成，每日放療1次，共3～5 d。

2.2 研究組 采用放射治療+疏肝健脾中藥治療。

放射治療：同對(duì)照組。采用第三代射波刀立體定向放射平臺(tái)（CyberKnife）進(jìn)行放射治療，總處方劑量22.5～46 Gy，中位劑量32.5 Gy；總處方劑量分3～5 次完成，每日放療1次，共3～5天。

中藥治療：予四逆散加味治療，基礎(chǔ)方：柴胡12 g，枳實(shí)12 g，白芍9 g，甘草6 g。胃納欠佳、少食腹脹者加神曲10 g、麥芽10 g、雞內(nèi)金6 g健脾助運(yùn)；脅痛明顯加郁金8 g、川楝子10 g、延胡索6 g 活血理氣止痛；大便溏泄者加烏梅炭10 g、白術(shù)12 g健脾止瀉；心肝火旺上擾清竅而夜寐不和者，加夜交藤10 g、合歡皮10 g安神助眠。中藥每日1 劑，煎取200 ml，分2 次服用。放療期間和放療后每日服用，連續(xù)治療4～8周。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)；重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效觀察

4.1 觀察指標(biāo) ①血液生化指標(biāo)。分別于放療前、放療后1 周、放療后8 周清晨空腹抽取兩組患者靜脈血，采用自動(dòng)生化分析法檢測(cè)血常規(guī)、肝功能。

②KPS（Karnofsky，卡氏評(píng)分）評(píng)分。于放療前、放療后8 周分別對(duì)患者進(jìn)行KPS 評(píng)分，KPS 評(píng)分是功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，得分越高，健康狀況越好，越能忍受治療給身體帶來(lái)的副作用，因而也就有可能接受徹底的治療。

③肝膽系癌癥患者生存質(zhì)量測(cè)定量表評(píng)分。采用肝膽系癌癥患者生存質(zhì)量測(cè)定量表評(píng)分（FACTHep，第4 版）［6］進(jìn)行生存質(zhì)量評(píng)分。（FACT-Hep）是目前國(guó)際上最為流行的生存質(zhì)量評(píng)估問(wèn)卷之一，分為身體狀況（PWB）、社交/家庭狀況（SWB）、情感狀況（EWB）、功能狀況（FWB）、肝膽特意板塊（HEP）5 個(gè)維度。其中，PWB、SWB、FWB 維度均為0～28 分，EWB 維度0～24 分，HEP 維度0～76 分；得分越低，情況越好。

4.2 結(jié) 果

4.2.1 兩組骨髓抑制情況比較 根據(jù)WHO 抗腫瘤治療急性和亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)，骨髓抑制分為0～Ⅳ度5 個(gè)等級(jí)，放療8 周后研究組發(fā)生骨髓抑制情況輕于對(duì)照組。兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組骨髓抑制情況比較 （例）

4.2.2 兩組放療前后肝功能比較 放療前，兩組患者的肝功能相關(guān)指標(biāo)比較無(wú)明顯差異（P＞0.05）。與本組放療前相比，研究組放療后1周AST（門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）和IBIL（間接膽紅素）水平增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），ALT（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）、ALB（白蛋白）、DBIL（直接膽紅素）、TBIL（總膽紅素）、CHE（膽堿酯酶）水平的變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；放療后8周與放療前比較各指標(biāo)無(wú)明顯差異（P＞0.05）。與本組放療前相比，對(duì)照組放療后1周和放療后8周ALT、AST、DBIL、IBIL、TBIL水平均增高，ALB、CHE水平均降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。放療后1周、放療后8周，研究組患者的ALT、AST、DBIL、IBIL、TBIL水平均低于對(duì)照組，而ALB、CHE水平均高于對(duì)照組，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組放療前后肝功能比較 （）

表2 兩組放療前后肝功能比較 （）

注：與本組放療前比較，①P ＜0.05，②P ＞0.05；與對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)比較，③P ＜0.05

組 別n研究組64對(duì)照組64時(shí) 間放療前放療后1周放療后8周放療前放療后1周放療后8周ALT（IU/L）37.59±7.36 39.86±6.87②③31.17±5.72②③38.74±9.14 46.17±7.90①45.29±7.88①AST（IU/L）56.84±8.61 61.70±8.88①③54.18±9.13②③58.71±9.39 66.28±9.54①67.02±7.51①ALB（g/L）40.04±9.02 39.93±8.19②③40.33±9.52②③40.22±9.45 35.86±7.64①33.77±6.69①組 別n研究組64對(duì)照組64時(shí) 間放療前放療后1周放療后8周放療前放療后1周放療后8周DBIL（μmol/L）2.23±0.97 2.16±0.52②③2.31±0.77②③2.29±0.76 2.88±0.71①2.83±0.69①IBIL（μmol/L）4.75±1.22 5.16±0.96①③4.93±0.72②③4.92±0.84 7.31±1.05①8.56±0.59①TBIL（μmol/L）6.94±1.47 5.04±0.83②③7.25±1.15②③7.20±1.16 10.19±1.39①11.39±0.82①CHE（IU/L）6517.98±278.72 6892.20±279.81②③7263.11±269.97②③6376.55±298.48 6207.55±303.95①5892.84±299.72①

4.2.3 兩組放療后8 周KPS 評(píng)分情況比較 放療后8周，兩組KPS 評(píng)分提高率（穩(wěn)定和提高的患者例數(shù)占該組總例數(shù)的比率）比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者KPS評(píng)分變化比較 （例）

4.2.4 兩組患者生存質(zhì)量測(cè)定量表評(píng)分比較 研究組患者放療后1周、放療后8周在所有5個(gè)維度中的得分均優(yōu)于放療前（P＜0.05）；而對(duì)照組患者放療后1 周各維度得分與放療前無(wú)明顯差異（P＞0.05），放療后8 周在PWB、EWB、FWB 和HEP 的得分有所改善（P＜0.05）。兩組組間比較顯示，放療后1 周和放療后8 周，研究組在所有5 個(gè)維度中的得分均優(yōu)于對(duì)照組，其中，EWB、FWB、HEP 3 個(gè)維度的優(yōu)勢(shì)更為明顯。見表4。

表4 兩組患者生存質(zhì)量測(cè)定量表評(píng)分比較 （分，）

表4 兩組患者生存質(zhì)量測(cè)定量表評(píng)分比較 （分，）

注：與本組放療前比較，①P ＜0.05，②P ＞0.05；與對(duì)照組相同時(shí)間點(diǎn)比較，③P ＜0.05，④P ＜0.01

組 別n研究組64對(duì)照組64時(shí) 間放療前放療后1周放療后8周放療前放療后1周放療后8周身體狀況（PWB）15.03±5.39 11.02±5.68①③7.92±4.44①③15.75±7.68 14.19±6.22②13.12±6.93①社交/家庭狀況（SWB）14.84±6.87 10.39±6.23①③11.08±6.34①③15.17±7.17 14.86±6.45②14.59±6.29情感狀況（EWB）15.98±5.73 11.19±4.80①③9.88±3.24①④16.34±5.80 15.34±5.10②13.28±6.12①功能狀況（FWB）16.25±5.53 12.76±5.04①③10.56±2.74①④15.92±7.03 14.88±6.55②13.06±6.56①肝膽特意板塊（HEP）42.80±13.10 31.68±13.06①③28.65±7.21①④43.31±12.74 40.09±11.22②37.53±13.59①

5 討 論

原發(fā)性肝癌是常見的惡性腫瘤，發(fā)病率和死亡率高。放射治療是臨床常用的原發(fā)性肝癌的治療手段。但由于患者在診斷時(shí)往往已出現(xiàn)肝功能受損，腫瘤患者本身免疫力功能低下，放射治療又會(huì)對(duì)機(jī)體的肝功能、造血功能、免疫功能等造成一定的損害，常引起患者出現(xiàn)骨髓抑制、肝功能損害等，影響患者的總體療效和生存質(zhì)量。因此，如何保護(hù)接受放射治療的原發(fā)性肝癌患者的肝功能、造血功能和免疫功能，最大程度地提高原發(fā)性肝癌患者的治療效果、改善預(yù)后、提高生存質(zhì)量是亟需解決的問(wèn)題。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)原發(fā)性肝癌放療后肝功能損害、骨髓抑制、免疫力低下的常規(guī)治療主要是在癥狀出現(xiàn)時(shí)使用保肝護(hù)肝藥物如還原型谷胱甘肽、硫普羅寧、異甘草酸鎂等，對(duì)出現(xiàn)骨髓抑制的患者予用粒細(xì)胞集落刺激因子、注射用重組人白細(xì)胞介素11等。但是，仍有部分患者肝功能持續(xù)損害、骨髓抑制難以糾正，影響患者的總體療效和生存質(zhì)量，且?guī)?lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肝癌屬于“癥積”“肝積”“積聚”“黃疸”“脅痛”等范疇，因機(jī)體正氣虛損，臟腑陰陽(yáng)失調(diào)，加之外邪入侵而發(fā)病。在肝癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，肝、脾兩臟首當(dāng)其沖。肝五行屬木，主疏泄，疏泄功能障礙，易導(dǎo)致氣郁、氣滯。而脾主運(yùn)化，五行屬土。兩臟五行生克為木克土，故而張仲景在《金匱要略》中說(shuō)“見肝之病必先實(shí)脾”。其臨床意義為肝病易損及脾臟。故諸多原發(fā)性肝癌病例表現(xiàn)為肝郁脾虛的證候，常表現(xiàn)為右脅悶脹竄痛、情志抑郁、神疲乏力等，舌苔薄白，脈弦或舌淡、舌邊有壓跡、舌苔厚膩，脈細(xì)弦或滑濡。

四逆散是出自漢代張仲景《傷寒論》少陰篇的名方，為調(diào)和肝脾的代表方劑。方中柴胡疏肝解郁，透達(dá)郁陽(yáng)，為君；白芍養(yǎng)血斂陰，柔肝平肝，為臣；枳實(shí)理氣消積，以利脾胃，為佐；炙甘草補(bǔ)益脾胃，調(diào)和諸藥，為使。柴胡、枳實(shí)相配，一升一降，增強(qiáng)疏肝理氣之功，柴胡、芍藥相伍，一散一斂，疏肝而不傷陰，且有相反相成之效。白芍、甘草相合為芍藥甘草湯，酸甘化陰，柔肝緩急。四藥合用，既有調(diào)理肝脾之功，又具調(diào)和氣血之能，是調(diào)理氣機(jī)的基本方。四逆散在《傷寒論》中治療肝胃氣滯，氣機(jī)不利，陽(yáng)郁于里，不能透達(dá)四末所致的四逆證。后代醫(yī)家擴(kuò)展了其使用范圍，凡由肝郁氣滯，而見四肢厥逆，或肝脾不和所致的胸脅苦滿、腹中脹痛或下利等均可使用。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，柴胡的主要有效成分是柴胡皂苷。柴胡皂苷D可通過(guò)調(diào)控mTORC 信號(hào)通路［7］，或上調(diào)LC3-Ⅱ的表達(dá)［8］，誘導(dǎo)肝細(xì)胞自噬，從而發(fā)揮抗腫瘤活性［7-9］。柴胡皂苷-b2 可通過(guò)抑制血管生成通路相關(guān)蛋白的表達(dá)，抑制HepG2細(xì)胞的遷移［10］。柴胡總皂苷可明顯抑制人肝癌HepG2細(xì)胞增殖，促進(jìn)其凋亡［11］。枳實(shí)的主要有效成分是黃酮類化合物?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，黃酮類化合物可通過(guò)調(diào)節(jié)Bax/Bcl-xL等抑癌基因和蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖［12］。甜橙黃酮可使AGS（人胃腺癌細(xì)胞系）胃癌細(xì)胞處于G2/M 期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制AGS胃癌細(xì)胞的增殖［13］。芍藥的主要活性成分是芍藥苷?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，芍藥苷對(duì)慢性肝損傷及纖維化有保護(hù)作用［14］。芍藥苷可能通過(guò)抑制TGF-β1/Smads 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路蛋白的表達(dá)強(qiáng)度而抑制肝癌HepG2 細(xì)胞的侵襲和遷移［15］。芍藥苷含藥血清對(duì)人肝癌細(xì)胞Bel-7402 有一定抑制作用［16］。芍藥苷可通過(guò)上調(diào)促凋亡基因Bax 和P53 的表達(dá)［17］，或通過(guò)NF-κB 信號(hào)通路［18］，抑制HepG-2細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)其凋亡，達(dá)到抗腫瘤效果。

四逆散合方在臨床上應(yīng)用廣泛，在保護(hù)肝功能［19-20］、改善乙肝病毒對(duì)肝組織的損害［21］、抗肝纖維化［22-23］以及治療肝硬化腹水［24］、肝癌［25-26］等方面均發(fā)揮了重要的作用。而實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí)，四逆散具有抗肝纖維化、抗脂肪肝、保護(hù)肝功能等功效。朱彩平［27］發(fā)現(xiàn)加味四逆散能顯著改善實(shí)驗(yàn)性肝纖維化大鼠血清生化指標(biāo)、放免指標(biāo)及降低肝組織HYP 含量，減輕組織病理學(xué)改變，降低死亡率。王?。?8］研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方四逆散可減輕脂質(zhì)在肝臟內(nèi)沉積、提高機(jī)體抗氧化能力，減輕脂質(zhì)過(guò)化反應(yīng)對(duì)肝臟的損傷，保護(hù)肝細(xì)胞。王東強(qiáng)［29］發(fā)現(xiàn)四逆散可降低肝損害小鼠血清轉(zhuǎn)氨酶水平、升高肝損害小鼠血清SOD、GSH 水平，可減輕肝損害小鼠肝組織變性、壞死程度，具有保護(hù)肝細(xì)胞的作用。

綜上所述，疏肝健脾法可降低肝郁脾虛型原發(fā)性肝癌患者放療后不良反應(yīng)的發(fā)生率，保護(hù)患者的肝功能，提高患者的生存質(zhì)量；且中醫(yī)干預(yù)簡(jiǎn)便實(shí)惠，不會(huì)增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，患者的接受度高，具有很好的臨床應(yīng)用價(jià)值。