非酒精性Wernicke腦病臨床特征分析

李 楠，徐曉琳，張瀟月，王 翠

(大連市中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 大連 116003)

Wernicke腦病(Wernicke encephalopathy，WE)，主要是由于硫胺素(維生素B1)缺乏引起的一種嚴重的急性或亞急性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，臨床典型表現(xiàn)為眼球運動障礙、共濟失調(diào)和精神癥狀三主征，常見于慢性酒精中毒者。然而基于近年國內(nèi)外文獻報道及我們的臨床觀察，源于硫胺素缺乏的非酒精性Wernicke腦病目前并不少見，實際該病的臨床漏診率及誤診率很高，而且更為重要的是該病為可治愈性疾病，早期鑒別診斷明確及早期治療臨床意義重大。本文回顧性分析了16例非酒精性Wernicke腦病病例的臨床特點，并結合國內(nèi)外文獻及我們的臨床實踐歸納總結該病的診斷、鑒別診斷及治療要點，旨在為臨床醫(yī)生提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集大連市中心醫(yī)院2008年2月至2018年11月收治的非酒精性Wernicke腦病患者16例，男7例、女9例，年齡28～77歲，平均(56.3±15.2)歲，起病至就診時間6～40 d，平均(20.2±9.4)d。本組病例均無長期飲酒史，基礎疾病情況：10例為胃腸道手術后(胃腸道腫瘤6例，急性胰腺炎2例，腹腔粘液癌術后腸梗阻1例，減肥手術后l例)，3例為惡性腫瘤化療后，1例為慢性結腸炎嘔吐，1例為神經(jīng)性厭食癥, 1例為妊娠嘔吐。

1.2 診斷標準

依據(jù)2010年歐洲神經(jīng)病學會聯(lián)盟公布的酒精性Wernicke腦病診斷標準(目前公認該標準亦同樣適用于非酒精性Wernicke腦病)，具備以下4項中的兩項：膳食營養(yǎng)不良；眼征；小腦功能障礙；精神狀態(tài)改變或輕度記憶功能障礙[1]。并以顱腦MRI特征性表現(xiàn)和維生素B1補充治療有效作為支持性診斷證據(jù)。

1.3 觀察指標

整理歸納16例非酒精性Wernicke腦病患者的臨床表現(xiàn)、輔助檢查資料、治療及轉歸情況，并進行總結分析。

2 結 果

2.1 臨床表現(xiàn)

本組病例急性起病12例，亞急性起病4例。臨床癥狀表現(xiàn)眼征12例(眼球運動障礙、復視7例，眼震5例)；站立行走不穩(wěn)(共濟失調(diào))9例；精神異常10例(記憶力、計算力下降1例，精神渙散、易激惹3例,情緒淡漠4例，一過性意識障礙3例)。有典型“三主征”的患者3例(18.8%)，2個主征的患者9例(56%)，1個主征的患者4例(25%)，見表1。

2.2 輔助檢查

2.2.1 實驗室檢查

患者入院后均完善血生化、凝血功能、血常規(guī)、肝炎病毒、梅毒、艾滋等常規(guī)檢測，明確內(nèi)環(huán)境狀況及除外特殊感染。其中肝功轉氨酶升高6例，膽紅素升高3例，白蛋白降低8例，血清淀粉酶升高2例，空腹血糖升高4例，電解質(zhì)紊亂6例。因我院檢驗科無血中硫胺素及丙酮酸含量檢測條件故未能完善相關檢測。

表1 16例非酒精性Wernicke腦病患者臨床表現(xiàn)

2.2.2 頭顱影像學檢查

16例患者顱CT檢查結果2例有輕度腦萎縮，3例陳舊腦梗塞改變，余均未見明顯異常；16例患者中4例因術后體內(nèi)有金屬留置物及2例因病況不允許未完善顱MRI檢查，其余10例均完善顱MRI檢查，累及中腦導水管及第三、四腦室周圍灰質(zhì)4例，累及雙側丘腦及第三腦室周圍者3例，累及小腦齒狀核1例，病變分布呈對稱性,無占位效應，T2WI、FLAIR和DWI呈高信號，T1WI呈稍低信號改變，余2例顱MRI影像未見明顯異常。

2.2.3 神經(jīng)電生理檢查

6例完善肌電圖檢查，發(fā)現(xiàn)周圍神經(jīng)病異常改變2例；4例完善腦電圖檢查，其中3例正常，1例輕度異常改變。

2.3 治療及預后

16例患者主要給予肌注維生素B1 100～200 mg/次，1～2次/d，輔以其它B族維生素治療。16例患者住院時間(14.0±7.1)d，出院時16例患者臨床癥狀均有好轉或完全緩解，其中5例患者的嘔吐癥狀完全緩解，8例患者的眼征完全緩解，5例患者的共濟失調(diào)等小腦功能障礙完全緩解，6例患者的精神癥狀完全緩解，3例患者的意識障礙癥狀緩解，遺留神經(jīng)功能損害的病例5例(其中3例遺留復視、共濟失調(diào)，1例遺留輕度記憶功能障礙，1例遺留眼震)。出院后依據(jù)病情繼續(xù)給予維生素B1注射液100 mg/d肌注1～2個月或改口服維生素B1片劑10～20 mg，每日3次維持治療。

出院6個月時隨訪發(fā)現(xiàn)12例患者臨床癥狀體征完全消失, 4例患者臨床癥狀體征有好轉，其中2例遺留輕度神經(jīng)功能損害，2例因其它并發(fā)癥(其中1例因消化道腫瘤全身轉移、1例因肺內(nèi)感染)死亡。

3 討 論

Wernicke腦病,又稱為腦型腳氣病，是一種由硫胺素缺乏所致的急性神經(jīng)精神綜合征， 1881年，Carl Wernicke首先報道了由慢性酒精中毒所致的Wernicke腦病,描述該病典型表現(xiàn)為眼球運動障礙、共濟失調(diào)和精神癥狀三主征。1940年Campbell和Russell提出該病誘因是維生素B1缺乏。國外學者研究發(fā)現(xiàn)，尸檢確診的Wernicke腦病患者中，酒精性Wernicke腦病的生前臨床診斷率為31.9%，而非酒精性Wernicke腦病的診斷率僅為5.7%，而且相對發(fā)病輕的非死亡患者臨床確診率可能更低[1,2-4]。非酒精性Wernicke腦病臨床診斷率低的主要原因為疾病病因多樣，臨床表現(xiàn)不典型，以及實驗室檢測手段有限，故相關臨床醫(yī)師應對該病保持足夠的敏感認知，更為重要的是該病具有在發(fā)病48～72 h給予足量的胃腸外維生素B1臨床治療效果顯著，而沒有或不規(guī)范的治療臨床病死率高達50%的特點，故臨床實踐中盡早識別該病意義重大。

3.1 非酒精性Wernicke腦病病因及發(fā)病機制

Wernicke腦病源于硫胺素缺乏，任何影響硫胺素的攝入、吸收或?qū)е缕浯罅肯牡募膊【梢?。非酒精性Wernicke腦病可并發(fā)于多種基礎疾病及狀況，如接受胃腸道手術、胃腸道腫瘤、重度妊娠反應、惡性血液系統(tǒng)疾病、晚期腫瘤、肝硬化、胰腺炎、慢性胃病、慢性腹瀉、化療嘔吐、神經(jīng)性厭食、禁食、干細胞/骨髓移植、艾滋病、甲狀腺功能亢進、腎功能衰竭血液透析及缺乏硫胺素的非腸道營養(yǎng)[5](高營養(yǎng)、大量補充葡萄糖、激素)等情況，亦可上述多種因素兼而有之。國外學者薈萃分析了文獻報道的625例非酒精性Wernicke腦病患者基礎疾病情況，其中癌癥113例(18.1%)，胃腸道術后105例(16.8%)，妊娠劇吐76例(12.2%)，饑餓/絕食64例(10.2%)，胃腸道疾病48例(7.7%)，艾滋病31例(5.0%)，營養(yǎng)不良26例(4.2%)，腎功能衰竭透析24例(3.8%)，腸道外營養(yǎng)24例(3.8%)，嘔吐15例(2.4%)，精神疾病15例(2.4%)，干細胞/骨髓移植14例(2.2%)，感染9例(1.4%)，中毒9例(1.4%)，甲狀腺疾病8例(1.3%)，飲食不均衡6例(1.0%)，醫(yī)源性的5例(0.8%)，缺氧性腦病2例(0.3%)，其它12例(1.9%)，病因不明19例(3%)[1]。另有個案報道Wernicke腦病可見于結核病患者，惡性腫瘤患者應用環(huán)磷酰胺以后[6-7]。本組病例以惡性腫瘤、胃腸道術后患者為主。硫胺素缺乏引起Wernicke腦病的腦損害機制目前尚未完全明確。多數(shù)學者認為硫胺素是三羧循環(huán)中的重要輔酶焦磷酸硫胺素 (TPP) 的前體，TPP是糖代謝中三個關鍵酶——轉酮醇酶、α-酮戊二酸脫氫酶和丙酮酸脫氫酶復合物的輔酶，在細胞能量代謝方面起到關鍵作用。另外也有學者認為硫胺素缺乏還可能引起膽堿酯酶活性增強，分解遞質(zhì)增多，影響神經(jīng)的傳導[8]。

3.2 非酒精性Wernicke腦病臨床表現(xiàn)

Wernicke腦病典型臨床表現(xiàn)為急性或亞急性的眼征、共濟失調(diào)和精神癥狀三主征,眼征包括眼球運動障礙、復視、上瞼下垂等眼動神經(jīng)、展神經(jīng)麻痹表現(xiàn),視盤水腫,視網(wǎng)膜出血，瞳孔光反射遲鈍或消失及眼震，其中眼震是該病標志性癥狀，臨床醫(yī)生應高度重視，眼震常早期出現(xiàn)，以水平和垂直性為主，常伴前庭功能異常。眼征如及時治療?？稍?4 h內(nèi)恢復；共濟失調(diào)以軀干和下肢為主，上肢較少見，站立、行走困難、步基增寬，需2周或更長時間才能恢復；精神狀態(tài)變化包括注意力、記憶力和定向力障礙，精神渙散、情感淡漠、易激惹、譫妄、嗜睡、昏迷甚至死亡(約為20%)等。還可伴隨高熱、低血壓、心動過速、周圍神經(jīng)病。急性Wernicke腦病的死亡率約為20%，國外報道Wernicke腦病典型三聯(lián)征發(fā)生率只有8%～16%，Caine等對尸檢證實的Wernicke腦病患者研究發(fā)現(xiàn)如果將膳食營養(yǎng)不良、眼征、小腦功能障礙及精神狀態(tài)改變或輕度記憶功能障礙4項中的任意兩項符合作為診斷依據(jù)，那么診斷敏感性將從23%增至85%。因此臨床診斷非酒精性Wernicke腦病不應局限于經(jīng)典的“三主征”，否則將貽誤寶貴的早期診治時機。Wernicke腦病臨床表現(xiàn)的分布具有一定的不均衡性，酒精成癮者一生中可能數(shù)次出現(xiàn)硫胺素缺乏的相關癥狀，經(jīng)典的三主征(尤其眼征和小腦體征)更多見于酒精性Wernicke腦病,而進食少(硫胺素攝入少)和嘔吐在非酒精性Wernicke腦病患者中更常見[1,3,9]。

3.3 非酒精性Wernicke腦病影像學特點

頭顱核磁對診斷Wernicke腦病有重要價值，核磁病灶分布具有一定的特征性，多位于乳頭體、第三、四腦室、中腦導水管周圍灰質(zhì)、四疊體、雙側丘腦背側核區(qū)域(這些部位均為腦內(nèi)能量需求較高的區(qū)域)[10]，也可發(fā)生于前庭神經(jīng)核、橋腦面神經(jīng)和展神經(jīng)核周圍和大腦皮質(zhì)等少見部位；表現(xiàn)為雙側對稱性分布的T2WI、FLAIR和DWI序列呈高信號，T1WI呈稍低信號，其中DWI序列對急性期病灶最為敏感，對該病早期診斷更具重要意義，可逆性細胞毒性水腫被認為是Wernicke腦病的特異性病變。治療及時核磁異常信號和強化可以逆轉甚至消失，所以核磁影像學除對該病的診斷具有重要臨床價值外，對隨訪觀察患者的遠期預后亦有意義。國外文獻報道核磁診斷Wernicke腦病的敏感性為53%，特異性為93%[11-12]，故顱腦核磁陰性不能除外該病。本組報道的16例患者，10例完善顱腦MRI檢查，其中2例表現(xiàn)為陰性，另外因病況不允許6例未能完善顱腦MRI檢查，針對這部分患者病史資料的仔細挖掘及較大劑量維生素B1的試驗性治療對驗證臨床診斷顯得尤為重要。

3.4 非酒精性Wernicke腦病的鑒別診斷

基于Wernicke腦病的MRI表現(xiàn)并不具有特異性，且國內(nèi)臨床尚缺乏可廣泛應用的實驗室檢查方法，故該病診斷目前仍主要基于臨床表現(xiàn)[1]，因而臨床實踐中認真做好鑒別診斷意義重大。視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD)：由于該病顱內(nèi)病變多分布于室管膜周圍水通道蛋白4高表達區(qū)域，如延髓最后區(qū)、丘腦、下丘腦、第三和第四腦室周圍、腦室旁、胼胝體等，故應從核磁影像學上及臨床表現(xiàn)上對二者需加以鑒別，NMOSD為體液免疫參與的抗原-抗體介導的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，病變另可累及脊髓、視神經(jīng)，水通道蛋白4抗體(AQP4-IgG)陽性可茲鑒別，尤其后者具有高度敏感性和特異性；多發(fā)性硬化：該病是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)炎性脫髓鞘為主要病理特點的自身免疫病，顱MRI影像最常累及部位腦室周圍白質(zhì)、腦干和小腦等與Wernicke腦病相似，臨床需加以鑒別，前者臨床具有空間和時間的多發(fā)性，腦脊液可檢出IgG寡克隆帶(oligoclonal bands, OB),而后者不具備上述典型臨床特點及腦脊液改變；Miller-Fisher綜合征：主要表現(xiàn)為共濟失調(diào)、腱反射減退、眼外肌麻痹三大特點，有時可有瞳孔改變，病前多有感染史，腦脊液蛋白升高，周圍神經(jīng)電生理可有傳導延遲、髓鞘和軸索同時受損，血清中可檢測到GQ16抗體，Wernicke腦病無上述腦脊液及血清抗體改變；中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤：該病病程多在半年以內(nèi)，早期表現(xiàn)為頭痛、惡心嘔吐、視乳頭水腫等高顱壓癥狀，也可因占位病變累及部位不同出現(xiàn)肢體麻木、癱瘓等相關神經(jīng)定位損害，亦可伴有性格改變、嗜睡等精神癥狀。核磁病灶呈均勻強化，軟腦膜受累腦脊液可檢出蛋白和淋巴細胞計數(shù)明顯增高及腫瘤細胞，伴或不伴全身淋巴瘤的表現(xiàn)；胰性腦?。翰l(fā)于胰腺炎、病程早期出現(xiàn)，基于胰酶入血對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的破壞性作用，臨床可表現(xiàn)精神障礙、癲癇、意識障礙等多種神經(jīng)系統(tǒng)定位損害癥狀，病況危重往往預后不佳。而胰腺炎患者并發(fā)Wernicke腦病，多在病程后期出現(xiàn)，由于胰腺炎所致的醫(yī)源性禁食并且未及時補充維生素B1所致。旁丘腦梗塞綜合征：因雙側丘腦旁正中動脈節(jié)段性狹窄和閉塞，致顱MRI可見雙側丘腦梗死，需與Wernicke腦病相鑒別，此類患者多老年或具有高血壓、高血脂、高血糖等動脈粥樣硬化基礎，顱MRA可見腦動脈硬化改變，可茲鑒別。

3.5 非酒精性Wernicke腦病的治療

Wernicke腦病的治療目前尚沒有基于高質(zhì)量證據(jù)來源的循證結果，國外文獻報道靜脈給予硫胺素100～200 mg/d可治愈非酒精性Wernicke腦病，酒精性Wernicke腦病可能需要更高的日劑量，推薦每次500 mg，每日3次。2010年歐洲神經(jīng)病學會聯(lián)盟首次針對Wernicke腦病的治療提出以下推薦意見：疑似或明確的Wernicke腦病可給予硫胺素治療，現(xiàn)已有足夠的證據(jù)支持此推薦，但高質(zhì)量證據(jù)尚缺乏；目前雖然沒有硫胺素應用劑量、應用途徑和治療療程的高質(zhì)量詢證依據(jù)支持，但仍推薦每次給予硫胺素200 mg，每日3次，靜脈給藥比肌注給藥療效更優(yōu)；在給予任何碳水化合物前應考慮盡早給予硫胺素，以及治療過程中應盡可能盡早恢復均衡飲食；治療的療程推薦維持到臨床癥狀和體征沒有進展。結合文獻推薦及本組病例的臨床觀察，我們總結Wernicke腦病患者的臨床治療中還應注意以下問題：硫胺素缺乏癥在臨床上經(jīng)常不被識別，如果經(jīng)治醫(yī)生在不了解存在硫胺素缺乏癥的情況下給患者使用葡萄糖，就可能加重或誘發(fā)Wernicke腦病；推薦靜脈滴注硫胺素(100 mL生理鹽水稀釋，滴注30 min以上)，因為應用推薦的有效劑量，患者肌肉疼痛常不易耐受；該病為可治愈性疾病，沒有或不規(guī)范治療的病死率高達50%，及早識別及給予足量硫胺素非常關鍵；硫胺素在鎂離子參與下形成其活化形式進而在三羧酸循環(huán)和磷酸戊糖途徑等葡萄糖和氨基酸代謝過程中發(fā)揮重要作用，所以當給予補充大劑量硫胺素臨床效果不佳時應考慮是否有鎂缺乏[1,13]。

總之，對長期禁食、惡液質(zhì)、長期靜脈營養(yǎng)、嘔吐、術后發(fā)生嚴重并發(fā)癥等高?；颊?，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，應高度警惕非酒精性Wernicke腦病，做出臨床診斷不應局限于經(jīng)典的“三主征”，顱腦MRI特征性表現(xiàn)和維生素B1補充治療有效可以做為支持性診斷證據(jù)，早期足量大劑量胃腸外維生素B1治療是關鍵，另外盡早預防性使用維生素B1對防止非酒精性Wernicke腦病的發(fā)生也不容忽視, 能進食者盡早恢復胃腸道進食，術后應注意觀察患者的臨床表現(xiàn)特別是神經(jīng)系統(tǒng)功能的改變，以便早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療，使患者獲得最佳的預后。