腸道微生態(tài)在潰瘍性結(jié)腸炎的臨床應(yīng)用

李藝慧 李雙

摘 要：潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種與遺傳、環(huán)境、免疫等多種因素相關(guān)的慢性非特異性腸道疾病，近年其發(fā)病率在我國(guó)及全球范圍內(nèi)明顯上升。由于其發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，臨床表現(xiàn)多樣，病程反復(fù)遷延，現(xiàn)有的診斷方法操作較為復(fù)雜且有創(chuàng)，嚴(yán)峻的形勢(shì)對(duì)UC的臨床診治提出了極大挑戰(zhàn)。在公認(rèn)的與UC發(fā)病機(jī)制相關(guān)的因素中，腸道微生態(tài)尤為受人關(guān)注。隨著人體腸道微生物組研究的深入，越來(lái)越多的研究證實(shí)UC患者腸道菌群發(fā)生了改變，提示腸道菌群在炎性腸病的診斷和治療中具有潛在價(jià)值。本文就目前腸道微生態(tài)在UC的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述，探討腸道菌群在UC中的治療價(jià)值，為UC的有效治療提供新思路。

關(guān)鍵詞：潰瘍性結(jié)腸炎;腸道微生態(tài);益生菌;炎癥性腸病

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種病因不明、累及直腸和結(jié)腸黏膜以及黏膜下層的，在臨床上以腹痛、腹瀉、黏液膿血便以及里急后重為主要表現(xiàn)的非特異性炎癥性腸病。其臨床表現(xiàn)多樣且缺乏特異性，難以早期診治且易復(fù)發(fā)，同時(shí)存在進(jìn)一步癌變的風(fēng)險(xiǎn)。UC的治療主要是以5-氨基水楊酸為基礎(chǔ)的抗炎治療，在中重度患者還需使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及新型生物制劑等藥物。盡管這些藥物對(duì)UC具有一定療效，但其副作用大、停藥后易復(fù)發(fā)、價(jià)格昂貴等缺點(diǎn)不容忽略。近年的研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生態(tài)紊亂與腸道疾病、血管疾病及代謝性疾病等多種疾病相關(guān)。腸道菌群失調(diào)可破壞腸道機(jī)械屏障、微生物屏障、免疫屏障以及機(jī)體正常代謝，可能是UC發(fā)生發(fā)展的重要因素之一。

1.UC患者中腸道微生態(tài)的變化

腸道微生態(tài)包括細(xì)菌、真菌等微生物，構(gòu)成了人體最大的微生物群落，包括以專性厭氧菌為主的優(yōu)勢(shì)菌群（如雙歧桿菌、消化球菌）、以兼性需氧菌為主的條件致病菌（如大腸桿菌和腸球菌），以及需氧外來(lái)菌為主的致病菌（如假單胞菌）[1]。當(dāng)其組分及數(shù)量失調(diào)時(shí)，可能會(huì)引起某些疾病，如肥胖癥、代謝綜合征、自身免疫性疾病和腸易激綜合征等。腸道菌群失調(diào)可能是UC發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵事件。越來(lái)越多研究表明，與健康的個(gè)體相比，活動(dòng)性UC患者的腸道菌群普遍呈現(xiàn)腸道微生物群的多樣性減少、穩(wěn)定性降低，而且致炎細(xì)菌（如腸出血性大腸桿菌和彎曲桿菌）增加、梭狀芽胞桿菌 Va和IV 簇以及雙歧桿菌減少[2]，硬菌、擬桿菌、羅斯氏菌等豐度降低，其中以柔嫩梭菌群為代表的丁酸產(chǎn)生菌豐度顯著下降，而兼性厭氧菌、需氧菌如腸桿菌等豐度升高[3]。研究結(jié)果顯示，UC患者也存在腸道真菌組成的異常改變，包括維克氏酵母菌屬、曲霉屬、念珠菌屬有增加趨勢(shì)，而外瓶霉屬、鏈格孢屬、翹孢霉屬、青霉屬等有減少趨勢(shì)[4]。研究表明腸道菌群可通過(guò)腸道菌群種類和數(shù)量的改變[5]、腸道免疫失衡[6-7]以及腸道菌群代謝產(chǎn)物[8]參與UC 的發(fā)生與發(fā)展。

2.利用腸道菌群治療UC

基于腸道菌群在UC發(fā)生發(fā)展中的重要意義，通過(guò)直接或間接的方法（口服益生菌制劑、糞菌移植等）對(duì)腸道微生物群進(jìn)行調(diào)節(jié)以減輕促炎細(xì)菌所致腸道炎癥、增強(qiáng)保護(hù)性細(xì)菌的營(yíng)養(yǎng)、屏障作用成為治療UC具有前景的輔助療法。近十幾年來(lái)，已有體外實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床實(shí)驗(yàn)研究證明益生菌療法對(duì)UC患者可能是安全有效的。

有證據(jù)表明，已知和潛在的益生菌均表現(xiàn)出菌株特異性的抗炎作用[25]。Mann[26]等發(fā)現(xiàn)UC患者腸道的樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）激活腸道特異性CD4 T細(xì)胞的能力異常增強(qiáng)，從而產(chǎn)生大量白介素-4（interluekin-4，IL-4;為一種Th2細(xì)胞因子），而IL-22和γ-干擾素（Interferon-γ，IFN-γ;為Th1細(xì)胞因子）分泌減少。而采用益生菌干酪乳桿菌 Shirota治療可部分恢復(fù)腸道DC功能，下調(diào)TLR-2/4的表達(dá)，恢復(fù)CD在T細(xì)胞上印記歸巢分子和刺激T細(xì)胞產(chǎn)生IL-22的能力。Abdelouhab[27]、Toumi[28]等使用硫酸葡聚糖鈉（Dextran Sulfate Sodium，DSS）在小鼠體內(nèi)誘發(fā)結(jié)腸炎后給予益生菌制劑Ultrabiotique?（嗜酸乳桿菌，乳酸雙歧桿菌，植物乳桿菌和短雙歧桿菌）后，改善了結(jié)腸炎組小鼠的臨床癥狀和組織學(xué)改變，減少其腹膜巨噬細(xì)胞產(chǎn)生NO（已有實(shí)驗(yàn)證明[29-31]NO及其毒性衍生物過(guò)氧亞硝酸鹽與實(shí)驗(yàn)性IBD的病理生理有關(guān)），并增加其腸道粘液的產(chǎn)生。Atkins等 [32] 發(fā)現(xiàn)羅伊氏乳桿菌BR11治療可緩解DSS的影響。同樣Yang等[33]發(fā)現(xiàn)給予乳酸桿菌和雙歧桿菌治療后降低了TLR4和TNF-α的表達(dá)。日本一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)益生菌長(zhǎng)雙歧桿菌536（Bifidobacterium longum 536，BB536）能夠改善輕度至中度活動(dòng)性UC患者的臨床癥狀、UC疾病活動(dòng)指數(shù)和鏡下表現(xiàn)[34]。在活動(dòng)性UC兒童中，Miele等[35]研究顯示接受德西蒙制劑（主要包含植物乳桿菌、德氏乳桿菌亞種保加利亞、干酪乳桿菌、嗜酸乳桿菌、短雙歧桿菌等8株的乳酸產(chǎn)生菌）和標(biāo)準(zhǔn)療法治療的兒童中，有90%以上的兒童獲得了緩解，而對(duì)照組只有36%的兒童獲得了緩解。2017年的歐洲臨床營(yíng)養(yǎng)和代謝學(xué)會(huì)（ESPEN）共識(shí)[36]指出與5-ASA相比，大腸桿菌 Nissle 1917和VSL#3在維持輕度至中度UC患者（包括兒童）的緩解方面受益匪淺;可以考慮使用大腸桿菌 Nissle 1917或VSL#3進(jìn)行益生菌治療輕度至中度UC患者的誘導(dǎo)緩解。

目前尚未出現(xiàn)某種益生菌具有肯定療效的確鑿證據(jù)。益生菌制劑使用的菌株，劑量和持續(xù)時(shí)間仍缺乏標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范。盡管益生菌乳桿菌和雙歧桿菌引起的感染風(fēng)險(xiǎn)極為罕見[25]，可以提供在某些健康狀況的潛在利益，但其風(fēng)險(xiǎn)和收益仍應(yīng)該在仔細(xì)評(píng)估患者情況后，尤其是當(dāng)病人免疫功能低下或在活動(dòng)性嚴(yán)重IBD伴粘膜破壞的情況下，謹(jǐn)慎考慮使用以免引起菌血癥等嚴(yán)重后果。益生菌療法仍需要進(jìn)一步的臨床研究以闡明對(duì)UC 的療效和安全性。

3.結(jié)語(yǔ)

UC患者體內(nèi)腸道菌群的變化已得到證實(shí)，這種變化可從多方面與UC發(fā)病相聯(lián)系，但尚無(wú)確切證據(jù)證實(shí)二者之間有直接聯(lián)系。對(duì)于使用益生菌治療，已經(jīng)使用體外和動(dòng)物模型以及臨床研究證明了其腸道抗炎作用，但其具體作用機(jī)制仍未完全明確，適當(dāng)?shù)膭┝亢椭委煏r(shí)間尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)腸道微生物群落的進(jìn)一步分析和研究有可能為UC的預(yù)后提供新的方向。

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作者簡(jiǎn)介：李藝慧（1997-），女（漢族），河南開封人，本科生，中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院。

李雙（1999-），女（漢族），江西萍鄉(xiāng)人，本科生，中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院。