帕瑞昔布鈉聯(lián)合右美托咪定預(yù)防腹部閉合性損傷手術(shù)患者蘇醒期躁動

張金立，閆紅麗，楊凱，李永樂，郝捷

(1.保定市第一中心醫(yī)院麻醉科，河北 保定 071051；2.河北大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 保定 071000；3.保定市第二醫(yī)院外科，河北 保定 071005)

蘇醒期躁動(emergence agitation,EA)是指全麻患者蘇醒期出現(xiàn)煩躁不安、定向障礙、異常興奮等臨床表現(xiàn),常于氣管導(dǎo)管拔除后15 min內(nèi)急性發(fā)作[1]。EA發(fā)病機制尚未闡明，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)疼痛、氣管、導(dǎo)尿管刺激、麻醉用藥均是EA發(fā)生最主要原因，其中疼痛是術(shù)后躁動最重要的誘發(fā)因素[2]。也有研究認為，EA發(fā)生與炎性反應(yīng)引起中樞神經(jīng)敏化存在一定關(guān)聯(lián)[3]。術(shù)后EA可引起血壓升高、心率加快，還可能導(dǎo)致預(yù)后不良[4]。既然EA與術(shù)后疼痛密切相關(guān),那么完善的蘇醒期鎮(zhèn)痛能有效降低躁動發(fā)生[2]。目前以多模式鎮(zhèn)痛、超前鎮(zhèn)痛改善EA越來越多應(yīng)用于臨床。帕瑞昔布鈉是新型非甾體類藥物，具有良好抗感染、鎮(zhèn)痛作用[5-6]。鹽酸右美托咪定有較強鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，且不會導(dǎo)致呼吸抑制[7]。腹部閉合性損傷采用開腹手術(shù)方式，損傷與手術(shù)常導(dǎo)致雙重組織損傷，且其內(nèi)環(huán)境常伴有不同程度紊亂，術(shù)后鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜是臨床麻醉中的難點。本研究探討帕瑞昔布鈉聯(lián)合右美托咪定或單用帕瑞昔布鈉預(yù)防腹部閉合性損傷術(shù)后EA的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性研究，選取2018年1月至2019年7月于保定市第一中心醫(yī)院普外科全麻下行急診開放腹部閉合性損傷手術(shù)患者135例，隨機分為3組，帕瑞昔布鈉聯(lián)合右美托咪定組(PD組)、帕瑞昔布鈉組(P組)、生理鹽水組(C組)，實驗過程中出組10例。本研究最終入組125例，PD組41例、P組45例、C組39例。其中男73例，女52例；年齡18～62歲；體質(zhì)量45～80 kg；穿透性腹部創(chuàng)傷指數(shù)(penetrating abdominal trauma index, PATI)于損傷初期使用，分值越高，表示病情越嚴(yán)重。本組PATI 9～15分，其中9分12例，10分22例，11分21例，12分23例，13分19例，14分20例，15分8例；ASA分級Ⅰ、Ⅱ級，其中Ⅰ級58例，Ⅱ級67例；本組致傷病因包括車禍39例，高空墜落傷15例，重物砸傷24例，鈍器擊打傷32例，其它原因15例；損傷部位情況，腸管損傷31例，胰腺損傷9例，胃部損傷19例，脾損傷33例，肝破裂29例，肝外膽管損傷4例；多臟器損傷(2個以上)8例占6.4%，單個臟器損傷117例占93.6%。本組患者均采用開放術(shù)式。3組患者性別、年齡、體質(zhì)量、PATI評分、ASA分級、傷后就診時間、手術(shù)時間、術(shù)中出血量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，入組患者均簽署知情同意書。

表1 3組一般情況比較

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合外科疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床確診為閉合性腹部損傷；②手術(shù)指征明確,需急診行剖腹探查手術(shù)，手術(shù)方式為臟器修補或切除術(shù)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前或術(shù)后嚴(yán)重昏迷、意識障礙者；②合并失血性休克者、伴有嚴(yán)重水電解質(zhì)失衡者；③心、肝、肺及腎等重要器官疾病者；④高血壓病、糖尿病、消化道潰瘍等慢性疾病史者；⑤術(shù)前存在基礎(chǔ)性疼痛；⑥腹部手術(shù)史；⑦妊娠或者哺乳期婦女；⑧4周前曾服用相關(guān)鎮(zhèn)痛藥物，2周前曾服用麻醉性鎮(zhèn)痛藥物；⑨長期酗酒者。(3)出組標(biāo)準(zhǔn)：①用藥后未做好檢測記錄者；②術(shù)中出血>800mL或手術(shù)時間超過4h者；③術(shù)中更改手術(shù)方式者。

1.3 麻醉方法

進入手術(shù)室后監(jiān)測平均動脈壓(MAP)、心率(HR)、血氧飽和度(SpO2)、心電圖(ECG)、腦電雙頻指數(shù)(BIS)。3組采取相同麻醉誘導(dǎo)方案，給予咪達唑侖0.05mg·kg-1、芬太尼4μg·kg-1、丙泊酚2mg·kg-1、順苯磺酸阿曲庫胺0.15mg·kg-1靜脈滴注，誘導(dǎo)結(jié)束采取氣管插管,連接麻醉機。切皮前再追加芬太尼2μg·kg-1,術(shù)中吸入七氟烷，持續(xù)靜脈滴注丙泊酚2～5mg·kg-1·h-1、瑞芬太尼3～8μg·kg-1·h-1，每隔30min給順苯磺酸阿曲庫胺0.05mg·kg-1。術(shù)中如收縮壓下降>基礎(chǔ)值25%或<90mmHg,心率<50次/分對癥處理，BIS值維持40～60。PD組、P組、C組分別于手術(shù)結(jié)束前30min靜脈滴注右美托咪定0.5μg·kg-1+帕瑞昔布鈉0.8mg·kg-1、帕瑞昔布鈉0.8mg·kg-1及等量生理鹽水(10mL)，術(shù)畢前15min,停止七氟烷吸入，縫皮時停用丙泊酚、瑞芬太尼。提前制訂臨床藥物試驗不良反應(yīng)應(yīng)急預(yù)案，發(fā)生不良事件(adverseevent，AE)及時處理并上報。

1.4 觀察方法

(1)拔管后根據(jù)Riker鎮(zhèn)靜躁動評分[8]觀察EA情況(不能喚醒評為1分；非常鎮(zhèn)靜，對疼痛有反應(yīng)，不能交流評為2分；嗜睡，但可喚醒交流評為3分；已喚醒，能輕松交流合作評為4分；躁動焦慮，但安慰后安靜評為5分；反復(fù)安慰評為6分；安慰后無效評為7分。5～7分評為EA。)，記錄躁動發(fā)生率；同時根據(jù)PARD評分[9](患者與醫(yī)護人員有眼神交流、行為帶有目的、對所處環(huán)境清楚等3項內(nèi)容根據(jù)極度、非常、有一點、稍微有點、一點都不嚴(yán)重分別為0分、1分、2分、3分、4分。感到不安、無法被安撫等2項內(nèi)容根據(jù)一點都不、稍微有點、有一點、非常、極度分別為0分、1分、2分、3分、4分，計算總分，總分>10分評為煩躁)觀察患者煩躁程度；于拔管后5min記錄Ramsay鎮(zhèn)靜評分(煩躁評為1分；安靜能合作評為2分；嗜睡能聽從指令評為3分；睡眠狀態(tài)但能喚醒評為4分；難以喚醒評為5分；不能喚醒評為6分。)[10]；(2)記錄各組呼吸恢復(fù)時間、蘇醒時間、拔管時間；(3)觀察記錄各組拔管前(T0)、拔管即刻(T1)、拔管后5min(T2)、拔管后30min(T3)時間點患者MAP、HR；(4)于T0、T1、T2時間點采靜脈血以酶聯(lián)免疫吸附測定(enzyme-linkedimmunosorbentassay,ELISA)法，檢測患者血清腫瘤壞死因子-1α(TNF-1α)、白介素-6(IL-6)、白介素-10(IL-10)水平。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 鎮(zhèn)靜、躁動效果比較

PD組、P組EA發(fā)生率顯著低于C組；PD組Ramsay鎮(zhèn)靜評分顯著高于P組、C組，Riker鎮(zhèn)靜躁動評分、PARD評分顯著低于P組、C組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 3組鎮(zhèn)靜、躁動情況比較

2.2 呼吸恢復(fù)時間、蘇醒時間、拔管時間比較

3組呼吸恢復(fù)時間、蘇醒時間、拔管時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 3組呼吸恢復(fù)時間、蘇醒時間、拔管時間比較

2.3 血流動力學(xué)指標(biāo)水平比較

T1、T2時PD組、P組MAP、HR顯著高于T0時；T1、T2時PD組、P組MAP、HR顯著低于C組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 3組患者血流動力學(xué)指標(biāo)水平比較

2.4 炎性因子水平比較

T1、T2時3組血清TNF-1α、IL-6、IL-10水平均顯著高于T0時；T1、T2時PD組、P組血清TNF-1α、IL-6顯著低于C組，IL-10水平顯著高于C組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 3組患者血清炎性因子水平比較

3 討論

因全麻后患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同部位恢復(fù)時間不同，蘇醒過快時，部分患者大腦皮層尚處于抑制狀態(tài)，而其他皮質(zhì)下中樞已覺醒，導(dǎo)致局部中樞神經(jīng)敏化，繼而出現(xiàn)皮質(zhì)功能完整性缺失狀態(tài)，造成感覺反應(yīng)和處理功能紊亂，從而發(fā)生EA現(xiàn)象。腹部閉合性損傷患者術(shù)前多已存在較長時間創(chuàng)傷，機體內(nèi)環(huán)境紊亂，術(shù)前急救、術(shù)中麻醉用藥復(fù)雜，故其術(shù)后EA發(fā)生更為常見。術(shù)后EA持續(xù)時間雖短且有自限性，但如不進行干預(yù)?？蓪?dǎo)致嚴(yán)重后果[11-12]。提前預(yù)防性給藥能不同程度減少EA發(fā)生，且比躁動后再治療更加安全[13-14]。研究發(fā)現(xiàn)多種藥物如阿片類藥物、α2受體激動劑、非甾體類抗炎藥等都能不同程度減少EA發(fā)生。帕瑞昔布鈉常作為多模式鎮(zhèn)痛重要組成部分發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[1]，國外報道，術(shù)畢前單次靜脈滴注帕瑞昔布鈉40 mg，對創(chuàng)傷較小手術(shù)患者術(shù)后早期鎮(zhèn)痛效果好，且無呼吸抑制、蘇醒期延遲現(xiàn)象發(fā)生[15]。本研究將帕瑞昔布鈉聯(lián)合右美托咪定用于腹部閉合性損傷患者進行EA預(yù)防試驗。

帕瑞昔布鈉為一種新型COX-2抑制劑，能夠?qū)ν庵蹸OX-2表達產(chǎn)生明顯抑制作用，從而使外周前列腺素合成水平下降，加強對痛覺超敏的抑制，從而具備中樞和外周雙重鎮(zhèn)痛效果[16-17]。文獻報道，麻醉誘導(dǎo)前給予開胸手術(shù)患者帕瑞昔布鈉能改善麻醉恢復(fù)期應(yīng)激反應(yīng)，使EA發(fā)生率明顯下降，蘇醒期血流動力學(xué)穩(wěn)定，且對患者蘇醒及拔管時間無顯著影響，不良反應(yīng)亦未增多[18]。本研究PD組、P組患者應(yīng)用帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛后EA發(fā)生率明顯低于C組，與報道結(jié)果相近。

近年來復(fù)合用藥成為改善全麻后EA的研究熱點。本研究選取帕瑞昔布鈉與右美托咪定聯(lián)合應(yīng)用，它既包含超前鎮(zhèn)痛環(huán)節(jié)，又能發(fā)揮2種藥疊加效應(yīng)，可用于EA預(yù)防。右美托咪定是一種α2腎上腺素能受體激動劑，與脊髓后角α2受體結(jié)合后可抑制神經(jīng)遞質(zhì)釋放或疼痛信號向上傳導(dǎo)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，與腦干藍斑核α2受體結(jié)合后產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用[19]。本研究結(jié)果，PD組患者EA發(fā)生率較其他2組明顯降低，鎮(zhèn)靜抗煩躁作用顯著增強。聯(lián)合用藥蘇醒期鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及穩(wěn)定血流動力學(xué)效果更好，優(yōu)勢更明顯。這可能與右美托咪定抑制神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺類遞質(zhì)，降低拔管期間應(yīng)激反應(yīng)，帕瑞昔布鈉鎮(zhèn)痛、抗炎作用有關(guān)。手術(shù)、創(chuàng)傷、痛覺刺激等因素均可促使單核細胞、巨噬細胞合成并分泌大量促炎因子(TNF-1α、IL-6)、抑炎因子(IL-10),兩者平衡決定炎癥反應(yīng)[20]。PD組、P組T1、T2時血清TNF-1α、IL-6顯著低于C組，IL-10水平顯著高于C組。

帕瑞昔布鈉與右美托咪定聯(lián)合應(yīng)用或帕瑞昔布鈉單用均能預(yù)防全麻后EA發(fā)生。但由于EA發(fā)生機制復(fù)雜，腹部閉合性損傷屬于較大型手術(shù)，應(yīng)用單一藥物作用有限，藥物聯(lián)合應(yīng)用不僅能顯著減少其全麻后EA，維持血流動力學(xué)穩(wěn)定，還能降低拔管期血清炎性因子水平。帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛更適合于損傷較小手術(shù)全麻后EA預(yù)防。