亞胺培南與美羅培南在臨床應(yīng)用中的對比分析

張蓮卿，何惠群，陳 丹，施 敏，楊余瓊，鄭文燦*

(1.上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院東院藥劑科，上海 201306；2.云南省曲靖市第一人民醫(yī)院藥械部，云南曲靖 655000)

碳青霉烯類是由青霉素結(jié)構(gòu)改造而成的一類新型β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，于20世紀80年代問世，具有超廣譜抗菌活性和對β-內(nèi)酰胺酶高度的穩(wěn)定性[1]。碳青霉烯類抗菌譜廣，對G+菌、G-需氧菌和厭氧菌均有較好的抗菌活性，對超廣譜β-內(nèi)酰胺酶和持續(xù)高產(chǎn)C類頭孢菌素(AmpC)酶等多種β-內(nèi)酰胺酶均穩(wěn)定[2]。由于其首選用于治療多重耐藥菌所致的院內(nèi)感染，因此碳青霉烯類抗菌藥物是治療病原菌重癥感染的最后一道屏障[3]。

1 碳青霉烯類的分類及亞胺培南和美羅培南化學結(jié)構(gòu)比較

1.1 碳青霉烯類的分類 根據(jù)抗菌譜的不同，通常將碳青霉烯類分為以下3類[4]：(1)對G+菌或G-菌所致的社區(qū)獲得性感染和入院后早期感染有效，但對非發(fā)酵的G-菌抗菌活性較弱的厄他培南；(2)對非發(fā)酵的G-菌(銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌)所致的醫(yī)院獲得性感染有較強的抗菌活性的亞胺培南、美羅培南、比阿培南、多利培南等；(3)抗菌譜得到擴展，對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌也有抗菌活性的托莫培南。

1.2 亞胺培南和美羅培南的化學結(jié)構(gòu)比較 亞胺培南和美羅培南均有碳青霉烯的基本母核(見圖1)，但由于亞胺培南在母核的C-1位上缺乏甲基，因此容易被腎脫氫肽酶1(DHP-1)水解失活，需要與DHP-1抑制劑西司他丁鈉聯(lián)用才能夠發(fā)揮作用；而美羅培南在母核的C-1β位有1個甲基，增加了化學穩(wěn)定性和對DHP-1的穩(wěn)定性，因此可以單獨使用，而且降低了腎毒性與中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。同時，美羅培南母核中的C-2位上的基團增加了與青霉素結(jié)合蛋白3(penicillin-binding protein 3，PBP3)的親和力[5]。

2 藥理作用、藥效學和藥動學比較

2.1 藥理作用比較 亞胺培南和美羅培南均通過抑制細胞壁黏肽合成酶，從而阻礙細胞壁黏肽合成，使細菌細胞壁缺損，菌體膨脹，致使細菌胞漿滲透壓改變和細胞溶解而殺滅細菌。哺乳動物無細胞壁，不受此類藥物的影響，因而對宿主的毒性較小[6]。兩種藥物均屬于時間依賴性抗菌藥物，對G+菌和G-菌均具有抗生素后效應(yīng)[7]。研究表明，β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物引起細菌釋放內(nèi)毒素與細菌細胞膜上的PBP有關(guān)，與PBP1結(jié)合可以使細菌快速裂解(其中與PBP1a結(jié)合，可釋放大量的內(nèi)毒素)；與PBP2結(jié)合可使菌體轉(zhuǎn)變成球狀體而失活，不引起細菌細胞裂解，只釋放少量的內(nèi)毒素；與PBP3結(jié)合可使細菌停止分裂，還可以使菌體轉(zhuǎn)變成絲狀體，釋放大量的內(nèi)毒素[8-10]。亞胺培南與細菌PBP2結(jié)合后，使細胞破裂后形成球狀體，內(nèi)毒素釋放量少；美羅培南與細菌PBP3結(jié)合后，使細胞破裂后形成絲狀體，內(nèi)毒素釋放量多。

2.2 藥效學和藥動學比較 El-Gamal等[11]在亞胺培南和美羅培南的藥動學研究中發(fā)現(xiàn)：兩者半衰期都接近1 h，且組織穿透性好，均通過腎臟排泄；亞胺培南無法透過血腦屏障，而美羅培南可以透過血腦屏障，且可以用于3個月以上兒童腦膜炎的治療。一項單中心、隨機、雙盲研究中，Novelli等[12]分別給予20例膿毒血癥患者亞胺培南和美羅培南，比較兩藥在患者體內(nèi)的藥動學。結(jié)果顯示，亞胺培南與美羅培南具有相似的消除半衰期和平均滯留時間(MRT)，但亞胺培南組的平均血藥峰濃度(cmax)、AUC0～∞和AUC0～8 h均大于美羅培南組(P<0.05)；亞胺培南組的平均表觀分布容積(Vdss)和平均總清除率(CL)均小于美羅培南組(P<0.05)。亞胺培南按照標準劑量1 g,q12 h給藥后，在前3 h血藥濃度顯著高于美羅培南(按照標準劑量1 g,q8 h給藥)，在3 h后每個時間點的血藥濃度亦高于美羅培南。以上結(jié)果提示，亞胺培南的殺菌活性較強、殺菌速度較快，這與Dreetz等[13]的報道一致。該研究同時表明，在患者肌酐清除率<70 ml/min時需要考慮調(diào)整亞胺培南的劑量，而在肌酐清除率<50 ml/min時需要調(diào)整美羅培南的劑量，提示在臨床應(yīng)用中亞胺培南對患者腎功能具有更高的要求。Drusano[14]在文獻中報道，臨床使用碳青霉烯類抗菌藥物時，當兩次給藥時間間隔內(nèi)血藥濃度大于最低抑菌濃度的時間百分比(%T>MIC)達20%時，對敏感菌株可發(fā)揮抑菌作用；當%T>MIC達40%時，對敏感菌株可發(fā)揮殺菌作用。上述研究提示，臨床在給予亞胺培南或美羅培南時，可考慮通過延長輸注時間使%T>MIC延長，特別是針對具有較高MIC值的G-菌感染獲益更大，這與姚莉等[15]的研究報道結(jié)論一致。

3 細菌學療效和臨床療效比較

3.1 細菌學療效比較 一項比利時學者開展的研究對比了美羅培南與亞胺培南治療入住重癥監(jiān)護病房(ICU)的下呼吸道感染、腹腔感染、膿毒血癥等重癥感染患者的細菌學療效，結(jié)果表明在G+菌治愈率上，亞胺培南高于美羅培南(95.8%vs75.0%,P<0.05)；在G-菌治愈率上，美羅培南高于亞胺培南(81.9%vs62.8%,P<0.05)[16]。Kuti等[17]通過應(yīng)用蒙特卡洛模擬(Monte Carlo simulation)發(fā)現(xiàn)，在相同給藥劑量下，針對所有腸桿菌科細菌和銅綠假單胞菌，美羅培南的%T>MIC顯著高于亞胺培南，而針對鮑曼不動桿菌，亞胺培南的%T>MIC顯著高于美羅培南。針對腸桿菌科細菌，上述兩種碳青霉烯類藥物均具有較高的抑菌作用(%T>MIC達30%)和殺菌作用(%T>MIC達50%)，但當藥效學目標為100%T>MIC時，美羅培南對粘質(zhì)沙雷菌、陰溝腸桿菌、肺炎克雷伯菌的目標達成概率(probabilities of target attainment，PTA)均高于亞胺培南，特別是針對銅綠假單胞菌，美羅培南的PTA接近亞胺培南的兩倍。該研究結(jié)果提示，針對上述敏感菌株感染的治療，可考慮使用美羅培南；而針對鮑曼不動桿菌感染，可考慮使用亞胺培南。Rodloff等[10]通過研究表明，在耐藥銅綠假單胞菌的治療中，分別給予亞胺培南與美羅培南，在MexAB-OprM外排泵的作用下，美羅培南容易被外排泵泵出，而亞胺培南仍可以繼續(xù)留在菌體內(nèi)發(fā)揮作用。Rotova等[18]研究表明，針對產(chǎn)碳青霉烯霉的銅綠假單胞菌，亞胺培南較美羅培南顯示出更高的敏感性與特異性；而針對腸桿菌科細菌，美羅培南顯示出更高的敏感性與特異性。上述研究提示，針對產(chǎn)酶或耐藥銅綠假單胞菌的治療，可優(yōu)先考慮使用亞胺培南。在陳倫圣等[19]的研究中，30例重癥肺部感染患者分別使用亞胺培南和美羅培南治療，結(jié)果美羅培南組病原菌清除率顯著高于亞胺培南組(86.67%vs60.00%,P<0.05)。

3.2 臨床療效比較 胡基糧等[20]對100例醫(yī)院獲得性肺炎患者分別應(yīng)用亞胺培南與美羅培南治療，結(jié)果表明，美羅培南組患者肺部啰音消失時間、咳嗽消失時間、發(fā)熱消失時間均短于亞胺培南組(P<0.05)。莫祖聰?shù)萚21]對72例重癥醫(yī)院獲得性肺炎患者分別給予亞胺培南和美羅培南治療，結(jié)果美羅培南組的總有效率顯著高于亞胺培南組(94.4%vs63.9%,P<0.05)。上述研究結(jié)果與文獻[22-24]的結(jié)論一致。分析其原因可能為[25]：美羅培南在化學結(jié)構(gòu)的C-1β位上引入了甲基，可有效提高藥物的穩(wěn)定性，增強對細菌外膜的穿透性和細菌的親和力；其次由于院內(nèi)獲得性感染以銅綠假單胞菌等G-菌為主，美羅培南對其抗菌活性更強。

4 安全性與藥物經(jīng)濟學比較

4.2 藥物經(jīng)濟學比較 在亞胺培南與美羅培南的藥物經(jīng)濟學比較研究中，陳倫圣等[19]發(fā)現(xiàn)，30例重癥肺部感染患者分別使用亞胺培南西司他丁鈉和美羅培南治療，美羅培南的成本效果比更低，且藥物價格變動對其影響較小，分析原因為隨著我國制藥研發(fā)的快速發(fā)展，國產(chǎn)美羅培南療效顯著提高，提高了臨床治療的性價比。趙穎波等[30]對2011-2014年151所三級甲等醫(yī)院碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用情況進行分析，結(jié)果表明，美羅培南的年度使用金額(52 081.11元、52 457.72元、61 525.19元、82 270.24元)均超過亞胺培南西司他丁鈉(31 545.76元、34 119.95元、37 857.66元、48 886.27元)，且用藥頻度(DDDs)和用藥金額增長幅度最大的也是美羅培南。分析其原因為國內(nèi)上市的碳青霉烯類抗菌藥物多為進口藥物，只有美羅培南在國內(nèi)投入生產(chǎn)，相對其他碳青霉烯類藥物更易獲得，導致總體使用量及金額排名首位。

綜上所述，本文通過查閱國內(nèi)外文獻，對亞胺培南和美羅培南的化學結(jié)構(gòu)、藥理學作用、藥效學和藥動學、臨床療效、細菌學療效、安全性及藥物經(jīng)濟學進行了比較，為臨床合理應(yīng)用碳青霉烯類抗菌藥物提供了理論依據(jù)。