貝伐珠單抗治療高齡患者原發(fā)性肺癌惡性胸腔積液一例

李 彬，楊 夢，李 婷，顧德謙，陳海濤,2*

(1.海軍軍醫(yī)大學長海醫(yī)院老年醫(yī)學科，上海 200433； 2.海軍軍醫(yī)大學長海醫(yī)院消化內鏡中心，上海 200433)

1 病例資料

患者，男性，90歲，因“肺癌術后5年余，胸悶、氣急1月余”于2019-07-22收入海軍軍醫(yī)大學長海醫(yī)院。該患者于2013-08-06體檢行胸部CT提示：左肺下葉病變，考慮惡性腫瘤。2013-08-28行胸腔鏡下左肺下葉鍥形切除術；2013-08-30病理報告：左下肺中分化腺癌；免疫組化診斷：左下肺腺癌，耐藥基因LPR、Tub-β、TopoⅡ呈低至中等水平表達，增殖細胞活性低表達； 2013-09-02基因檢測報告：ERFG基因野生型。2017-10-31復查胸部CT提示：左肺下葉見結節(jié)狀影，局部支氣管狹窄，考慮肺癌復發(fā)可能。患者行中醫(yī)中藥調理治療。2019-02-12復查CT提示：左肺下葉鍥形切除術后，左肺下葉軟組織密度影，較前進展，考慮肺癌復發(fā)可能。患者年齡較大，拒絕行化療治療。請呼吸科醫(yī)師會診后，于2019-02-13給予患者安羅替尼(國藥準字：H20180004，正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司)12 mg，qd，po，靶向治療。2019-05-09復查胸部CT提示：左肺下葉鍥形切除術后，左肺下葉軟組織密度影，左肺下葉局部支氣管狹窄。2019-05-15行超聲示：左側胸腔積液深約2.3 cm。2019-07-15行PET-CT提示：左下肺肺癌伴左側胸膜轉移、右下肺轉移、T3椎體轉移、縱膈及左側肺門淋巴結轉移，左側胸腔積液，雙肺間質纖維化。

入院查體：左側呼吸動度減弱，肋間隙增寬；語音震顫及語音共振減弱，未及胸膜摩擦音；左肺叩診濁音，肺下界及其移動度叩診不清；左肺呼吸音減弱，可聞及散在濕啰音。心尖搏動不明顯，心濁音界未見明顯擴大，心率80次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，無心包摩擦音。

初步診斷：(1)左下肺腺癌T4N2M1c(縱膈、右肺、胸膜、胰尾、骨)ⅣB期，左肺下葉腺癌術后；(2)2型糖尿病。

入院后予營養(yǎng)支持治療。2019-07-22患者于本院行左側胸腔穿刺，留置胸腔引流管。2019-07-22至2019-08-20先后引流胸腔積液5次，每次約500 ml，胸腔積液微混、黃色。2019-07-26查胸腔積液癌胚抗原為125.08 ng/ml；2019-07-29胸腔積液細胞學檢查見癌細胞聚集成團；2019-08-08胸腔積液癌胚抗原為127.77 ng/ml。2019-08-20呼吸科會診后，分別于2019-08-21、2019-08-22給予貝伐珠單抗[進口藥品注冊證號：S20170036，Roche Pharma (Switzerland) Ltd.]200 mg，胸腔內注射治療癌性胸腔積液。2019-08-23患者出現痰中帶少量血絲，未予特殊處理，密切觀察后未再出現。2019-08-25行超聲復查示：左側胸腔積液深約3.5 cm；2019-08-29行超聲示：左側胸腔積液深約2.2 cm；2019-09-08胸部CT示：雙肺滲出改變，較前好轉，雙側少量胸腔積液可能。采用貝伐珠單抗治療后患者胸腔積液生成速度得到顯著控制，胸悶、氣急癥狀好轉。

2 討 論

惡性胸腔積液是肺腺癌最為常見的一種并發(fā)癥，是由于腫瘤侵襲胸膜致血管通透性增加及淋巴回流障礙，從而引起胸腔積液。多項研究表明[1-2]，惡性胸腔積液與血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的分泌量密切相關，VEGF與其受體結合后可促進腫瘤新生血管生成以及增加血管通透性。目前認為上述途徑是惡性胸腔積液形成的核心機制。如何有效地抑制胸腔內VEGF的表達是治療肺癌惡性胸腔積液的關鍵。貝伐珠單抗是目前阻斷VEGF與其受體結合的靶向藥物之一，可以特異性結合VEGF，阻止其與受體結合，起到拮抗VEGF的作用[3]。

本例患者在使用貝伐珠單抗過程中，出現一過性痰中帶血，可能與該藥的藥品不良反應(ADRs)相關。貝伐珠單抗為大分子物質，經胸腔內注射后基本不吸收，全身ADRs少，其ADRs主要有高血壓、蛋白尿、出血和血栓栓塞[4]，停藥及對癥處理可有效緩解。本例患者出現的一過性痰中帶血，嚴密觀察后自行緩解。

2013年，DU等[5]報道了一項對照研究，將72例非小細胞肺癌伴惡性胸腔積液患者隨機分為兩組，分別接受順鉑聯合貝伐珠單抗和順鉑單藥胸腔內注射化療，結果發(fā)現聯合治療組有效率顯著高于順鉑單藥化療組(83.33%vs50.00%)，且聯合治療組患者胸腔積液中VEGF水平在治療后顯著下降(P<0.01)。2015年，嚴義紅[6]的研究顯示，肺腺癌患者胸腔內注射貝伐珠單抗4周后，胸腔積液的生成速度得到了有效控制。上述文獻中應用貝伐珠單抗治療的患者多為中老年人，尚未見關于高齡患者胸腔內注射治療安全性和療效的報道。肺癌晚期高齡患者往往合并多種基礎疾病，一般情況差，不能耐受全身化療，有效的局部姑息治療對于改善患者生存質量有重要意義。本例患者胸腔內注射貝伐珠單抗常規(guī)應用劑量200 mg后，胸腔積液生成速度明顯減慢，癥狀明顯緩解，未發(fā)現與治療相關的ADRs，安全性較好。

一項關于貝伐珠單抗胸腔內注射治療肺癌相關惡性胸腔積液療效的研究顯示[7]，貝伐珠單抗治療惡性胸腔積液有效率較高，且早期應用效果明顯。本例高齡患者的肺功能差，胸腔積液對其影響較年輕患者更加明顯，故在胸腔積液引流基礎上，早期給予貝伐珠單抗胸腔內注射治療，對于控制胸腔積液進展、提高患者生存質量、延長生存期至關重要。