NK細胞在免疫異常自然流產(chǎn)中的研究進展

李燕濱 王玲 吳涢婷 陳錦紅

[摘要]NK細胞即自然殺傷細胞，是機體重要的免疫細胞，在正常妊娠及自然流產(chǎn)患者（特別是復發(fā)性流產(chǎn)患者）中具有特征性改變。隨著生殖免疫學的發(fā)展，國內外對NK細胞的研究成為熱點并取得了突破性進展。NK細胞以多種細胞表型出現(xiàn)在中樞和外周免疫器官及多個非免疫器官，其生理性或病理性改變都對妊娠過程有重要影響，為此，本文總結了國內外關于自然流產(chǎn)患者外周血NK細胞和蛻膜NK細胞數(shù)量、表型、受體等變化的研究結果，并整合了現(xiàn)代醫(yī)學、中醫(yī)中藥對NK細胞相關性自然流產(chǎn)的治療進展。

[關鍵詞]NK細胞;自然流產(chǎn);生殖免疫

[中圖分類號] R714.21? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）7（a）-0017-05

Research progress of NK cells in immune abnormal spontaneous abortion

LI Yan-bin1*? ?WANG Ling2*? ?WU Yun-ting2▲? ?CHEN Jin-hong2▲

1. Fujian University of Traditional Chinese Medicine， Fujian Province， Fuzhou? ?350122， China; 2. Xiamen Hospital of Traditional Chinese Medicine， Fujian Province， Xiamen? ?361009， China

[Abstract] NK cells （natural killer cells） are important immune cells in the body and have characteristic changes in normal pregnancy and patients with spontaneous abortion （especially those with recurrent abortion）. With the development of reproductive immunology， research on NK cells at home and abroad has become a hot spot and has made breakthrough progress. NK cells appear in the central， peripheral immune organs and multiple non-immune organs with a variety of cell phenotypes， and their physiological or pathological changes have an important impact on the pregnancy process. Therefore， this article summarizes the results of domestic and foreign research on the changes in the number， phenotype， and receptors of peripheral blood NK cells and decidual NK cells in patients with spontaneous abortion， and integrates the treatment progress of modern medicine and traditional Chinese medicine for NK cell-related spontaneous abortion.

[Key words] NK cells; Spontaneous abortion; Reproductive immunity

妊娠是一個復雜的生理過程，涉及基因遺傳因素、環(huán)境因素、妊娠期局部免疫耐受、血管生成、細胞因子和激素平衡等影響[1-2]。由于環(huán)境因素、社會因素、心理因素的影響，流產(chǎn)率逐年增高，大部分流產(chǎn)機制尚不明確。自從Medawar提出胎兒是特殊的同種異基因移植物理論后，母體免疫系統(tǒng)成為了自然流產(chǎn)的研究重點。研究表明，子宮免疫細胞，特別是NK細胞和調節(jié)性T細胞，它們可以通過產(chǎn)生促進血管生成的血管生成因子、細胞因子和趨化因子，而具有助于血管生成和胎盤調節(jié)的能力[3-4]。NK細胞為人體的固有淋巴細胞，因其無需抗原預先致敏即可發(fā)生免疫功能，也稱固有免疫系統(tǒng)，在外周血淋巴細胞中，NK細胞占10%～15%。在妊娠期子宮蛻膜的淋巴細胞中，NK細胞占70%[5]。NK細胞的細胞表面標志與其他類型的淋巴細胞不同，在標準的淋巴細胞流式細胞計中，NK細胞的典型表型特征是CD16、CD56。外周血中大多數(shù)NK細胞表達CD56dimCD16+，子宮NK細胞更多表達CD56brightCD16-[6]。目前有研究表明，CD56dimCD16+NK細胞是NK細胞毒性作用以及抗體依賴性細胞毒作用的效應細胞，而CD56brightCD16-是免疫調節(jié)因子的來源[7]。根據(jù)結構不同，人類NK細胞受體可分為免疫球蛋白樣受體、免疫球蛋白樣轉錄物及C型凝集素樣受體三類[8]，而每種受體分為抑制受體和激活受體，免疫耐受性依靠抑制受體的表達，殺傷機制的啟動則依靠激活受體的表達。正常妊娠中，這些細胞可提供與妊娠相容并支持健康胎盤的微環(huán)境，而越來越多研究表明，NK細胞的數(shù)量、表型或其受體的異常增多或減少，都會使母體產(chǎn)生異常免疫作用，影響妊娠結局。

1自然流產(chǎn)患者NK細胞的改變

1.1外周血NK細胞

外周血NK細胞研究由于取樣相對便捷，而且可以長期追蹤，目前大部分的研究及文章均以外周血細胞NK為主要研究對象，但目前國內外研究中，關于外周血NK細胞對流產(chǎn)的提示作用存在不同研究成果及意見。

1.1.1外周血NK細胞的數(shù)量? 相關研究表明，流產(chǎn)患者外周血NK細胞的百分比和活性明顯高于健康早孕者[9]，Paparistidis等[10]在復發(fā)性流產(chǎn)患者的研究中發(fā)現(xiàn)，NK細胞>12%的流產(chǎn)患者免疫介導流產(chǎn)的可能性幾乎達到90%。Park等[11]對外周血NK的臨界水平仲裁為15%。Ramos-Medina等[12]確定了總NK細胞18%的截止水平（n=318）作為定義流產(chǎn)風險的最佳標志物。許玲等[13-14]發(fā)現(xiàn)，外周血NK細胞>12%可以作為不明原因復發(fā)性流產(chǎn)的指標，且外周血NK細胞恢復正常后，可成功妊娠并分娩，經(jīng)治療后NK細胞下降<15%患者的流產(chǎn)率是下降≥15%患者的7.17倍。目前對流產(chǎn)患者的外周血NK細胞數(shù)量的研究上，較多的研究結果為NK細胞數(shù)量增多，但也有與正常妊娠組比較，外周血NK細胞百分比減少的結果[15-16]。上述研究可得出，外周血NK細胞的異常增多或減少均可能導致流產(chǎn)，當>12%～18%時，免疫介導流產(chǎn)的可能性極大，且妊娠期外周血NK細胞的百分比恢復至正常水平是妊娠成功的關鍵。

1.1.2外周血NK細胞表型? 外周血NK細胞主要分為兩個亞群，CD56-CD16+（約占95%）、CD56+CD16-（約占5%）。1996年Beer等[17]的研究中，妊娠期間CD56+淋巴細胞升高至18%以上是即將發(fā)生流產(chǎn)的指標，若沒有進行靜脈滴注免疫球蛋白（IVIG）治療，該類患者流產(chǎn)率幾乎為100%。2001年Ntrivalas等[18]也發(fā)現(xiàn)復發(fā)性自然流產(chǎn)患者CD56+NK細胞表達顯著增加。2012年Karami等[19]研究中，不明原因復發(fā)性流產(chǎn)和體外受精（IVF）失敗的患者CD56-NK細胞百分比顯著高于健康多胎和成功IVF對照組。趙花等[20-21]研究發(fā)現(xiàn)，不明原因復發(fā)性流產(chǎn)組外周血CD56+CD16-NK細胞比例較正常早孕組和正常非孕組均降低，CD56-CD16+NK細胞比例較正常早孕組升高。回顧關于外周血NK細胞表型的相關研究，仍沒有普遍共識，其原因可能在于外周血NK細胞受除妊娠以外其他因素的影響較大以及不同時期的檢測技術及檢測方法的不統(tǒng)一性。

1.2蛻膜NK細胞

蛻膜NK細胞和單核細胞是妊娠期蛻膜中存在的兩種主要免疫細胞。Sharma[22]提出NK細胞在懷孕的子宮中是主要的免疫細胞類型，蛻膜NK細胞具有能夠直接損害胎兒的生存能力或通過促進其他炎癥的傳播介導免疫細胞。

1.2.1蛻膜NK細胞數(shù)量? 蛻膜NK細胞的來源尚不清楚，有研究表示不明原因復發(fā)性流產(chǎn)患者蛻膜NK細胞比例與正常早孕組無明顯差異[23];也有研究發(fā)現(xiàn)與正常妊娠女性對照，不明原因早期自然流產(chǎn)患者的蛻膜NK細胞百分比明顯減少[24]，其活性也顯著低于早期妊娠女性[9]。懷孕的前3個月中蛻膜NK細胞數(shù)量增加是一個生理過程[25]，病理性改變不占主導地位，單純測定蛻膜NK細胞數(shù)量，得到陰性結果的可能性大。同理，若蛻膜NK細胞的數(shù)量明顯減少，NK細胞介導流產(chǎn)的可能性就大大增加。

1.2.2蛻膜NK細胞表型? 與細胞毒性CD56dimCD16+表型的外周血NK細胞不同，妊娠子宮（蛻膜）中填充有非細胞毒性CD56brightCD16-表型的特化子宮NK細胞。有研究顯示，自然流產(chǎn)，特別是不明原因復發(fā)性流產(chǎn)患者蛻膜CD56+CD16+NK細胞水平較正常妊娠患者均升高[26]，而蛻膜CD56+CD16-NK細胞水平的比例顯著降低[23]。CD56+CD16+高表達CD16，CD56+CD16-不表達或低表達CD16，研究證實CD16高表達可增加NK細胞的細胞毒性[27]。Junovich等[28]研究發(fā)現(xiàn)著床期間植入失敗的可育婦女和無法解釋的不育患者顯示出細胞毒性的加劇CD16+子宮內膜NK細胞。因此蛻膜CD16+NK細胞的比例增高和（或）蛻膜CD16-NK細胞的比例下降與自然流產(chǎn)成正相關關系。此外，F(xiàn)u等[29]發(fā)現(xiàn)CD56+CD27+蛻膜NK細胞的功能障礙將導致廣泛的局部炎癥，發(fā)生自然流產(chǎn)。

1.3 NK細胞受體與流產(chǎn)的關系

目前普遍認為抑制受體主要受遺傳因素調控，而激活受體則受機體環(huán)境因素調控[30]。活化性受體可啟動活化信號，刺激NK細胞產(chǎn)生細胞毒性;細胞表面抑制性受體能抑制NK細胞的活性，減少或不發(fā)生免疫反應。

1.3.1活化性受體? 參與NK細胞的激活受體較多，主要有：2B4、NKG2D、CD2、CD16、NKp44、NKp46、NKp30等[31]。目前研究表明，NK細胞上的NKp46是NK細胞細胞因子產(chǎn)生的關鍵調節(jié)因子之一[32]，NKp46的失調可能導致生殖障礙，NKp44、NKp46的高表達影響妊娠結局[33]。

1.3.2抑制性受體? 目前報道的抑制性受體包括KIR家族、CD94、NKG2A、ILT-2、LIRB1受體[34]，其中KIR2DL4受體較為特殊，它既可以產(chǎn)生抑制受體，抑制子宮NK細胞的細胞毒性，又能產(chǎn)生激活配體，刺激子宮NK細胞產(chǎn)生γ干擾素（IFN-γ）以促進妊娠早期絨毛間隙血液的供應[35]。池永斌等[36]對蛻膜NK細胞受體的研究中，發(fā)現(xiàn)早期流產(chǎn)患者組KIR2DL4、ILT-2、ILT-4水平明顯低于正常妊娠對照組。鄭曉群等[37]在早期自然流產(chǎn)患者的蛻膜組織中發(fā)現(xiàn)KIR2DL4分子的表達水平明顯降低。在自然流產(chǎn)患者，抑制性受體比例減少，NK細胞的殺傷功能不受抑制，大大增加了NK細胞相關性免疫流產(chǎn)風險。

2治療

2.1現(xiàn)代醫(yī)學治療

2.1.1 IVIG治療? IVIG治療的機制尚不明確，但療效顯著，通過研究表明，IVIG在治療復發(fā)性流產(chǎn)患者中，可以降低外周血NK細胞的數(shù)量、毒性、比例[38]，改善了復發(fā)性流產(chǎn)患者的妊娠及正常分娩情況[39-40]。Perricone等[41]研究中，通過對54例患者進行IVIG治療發(fā)現(xiàn)，IVIG可下調NK細胞升高患者的CD56+/16+NK細胞，能夠使短期和長期療效降低，使復發(fā)性流產(chǎn)女性的妊娠成功率提高。

2.1.2異源淋巴細胞治療? 范格英等[42-43]對復發(fā)性流產(chǎn)患者用異源淋巴細胞皮內多點接種的方法，降低了外周血CD3-CD56+NK細胞比例，促進再次妊娠成功。李琴等[44]用異源淋巴細胞治療440例不明原因性復發(fā)性流產(chǎn)患者，其成功妊娠率為85.50%，并且發(fā)現(xiàn)與流產(chǎn)組比較，成功妊娠組的外周血CD16+CD56+顯著下降。可見異源淋巴細胞治療可降低CD56+、CD16+、CD3-的比例，在流產(chǎn)患者中療效顯著。

NK相關性流產(chǎn)患者的治療目前仍在探索階段，除上述治療外，還有潑尼松龍、脂肪乳、環(huán)孢素A聯(lián)合脂肪乳、1，25二羥基維生素D[1，25（OH）2D]、卡介菌多糖核酸、低分子肝素、孕酮誘導的封閉因子介導等治療方法，也有丙種球蛋白聯(lián)合淋巴細胞主動免疫、環(huán)孢素聯(lián)合丙種球蛋白等多種方式聯(lián)合的治療方法，這些治療方法對妊娠結局均有積極影響。

2.2中醫(yī)中藥治療

自然流產(chǎn)屬中醫(yī)“胎漏”“胎動不安”，甚至是“墮胎”“小產(chǎn)”“滑胎”等范疇。對于流產(chǎn)患者，中醫(yī)主張從“腎”“脾”入手。腎為先天之本，腎藏精，主生殖而系胞脈;脾為后天之本，氣血生化之源，先天之精賴于后天氣血的濡養(yǎng)，故脾健腎旺則胎元穩(wěn)固。在眾多研究中，NK細胞相關性流產(chǎn)患者的中醫(yī)中藥治療也遵循此治則。葉平等[45]用“益氣補腎中藥”灌服自然流產(chǎn)模型小鼠，觀察到中藥或者中藥聯(lián)合環(huán)孢素軟膠囊可下調母胎界面NK細胞的表達;劉筱玫[46]認為腎虛為先兆流產(chǎn)的主要病機，并運用“自擬保胎湯”治療早期先兆流產(chǎn)患者，成功率高于維生素E聯(lián)合黃體酮組，且提高了早期先兆流產(chǎn)患者靜脈血NK細胞的含量;張虹等[47]用健脾益腎化瘀方聯(lián)合地屈孕酮治療復發(fā)性流產(chǎn)，結果表明，與單純使用地屈孕酮對照，成功率顯著升高，并下調了血清NK細胞百分比;閆清雅[48]研究發(fā)現(xiàn)，壽胎丸可通過上調HLA-G、KIR2DL4、ILT2基因表達，促進NK細胞抑制性信號的傳導，在治療不明原因習慣性流產(chǎn)中發(fā)揮作用。也有研究表明，中藥治療NK細胞相關性流產(chǎn)患者的效果確切，中醫(yī)中藥對NK細胞的免疫異常具有調節(jié)作用，結合相關中醫(yī)理論和現(xiàn)代研究，以及從古自今各位醫(yī)家治療自然流產(chǎn)患者的經(jīng)驗，NK細胞相關流產(chǎn)的主要治則為補腎健脾安胎。胞胎系于腎，沖任亦系于腎[49]，腎虛則沖任不固，沖任二脈起于胞中，十二經(jīng)脈氣血主要依靠沖任二脈運行至胞中，以濡養(yǎng)胞胎，沖任不固則胞胎失于濡養(yǎng);脾氣虧虛，氣血生化無源，胚胎亦失于濡養(yǎng)。因此對于流產(chǎn)患者，應注意在辨證論治的基礎上，強調補腎健脾安胎的重要性。

3小結與展望

NK細胞是除T、B細胞之外的第三類淋巴細胞，具有獨特功能的細胞亞群，在妊娠期的免疫調節(jié)中起重要作用。母胎界面NK細胞為妊娠期主要的淋巴細胞群，參與整個妊娠過程，目前認為蛻膜CD56brightCD16-NK細胞主要功能為產(chǎn)生血源性細胞因子，促進子宮蛻膜血管的生成，對胎盤的植入及其微環(huán)境的保持起決定性作用，因此蛻膜CD56brightCD16-NK細胞的減少是免疫介導流產(chǎn)的重要因素。而CD56dimCD16+NK細胞主要介導相關細胞毒性作用，是機體免疫細胞的重要成員。當CD56dimCD16+NK細胞異常增多時，胎兒作為半異體移植物，受到NK細胞的異常攻擊，引起流產(chǎn)，故無論是外周血還是蛻膜NK細胞，CD56dimCD16+表型升高，流產(chǎn)率也增高。對于母胎界面NK細胞的來源，目前較多解釋為外周血NK細胞的聚集和轉化而來，故外周血NK細胞數(shù)量的異常增多或減少均可導致流產(chǎn)的發(fā)生，當>12%～18%時，免疫介導流產(chǎn)的可能性極大。NK細胞的功能，除了與其數(shù)量、表型關系密切外，也受其受體的調控，激活性受體可刺激NK細胞產(chǎn)生細胞毒性，使NK細胞識別為“非己”細胞并靶向破壞，而抑制受體則能抑制NK細胞的活性，從而將胚胎識別為“健康的自體細胞”。因此當激活受體比例增高，抑制受體比例減少，NK細胞的殺傷功能激活，并對胎兒進行免疫攻擊，引起流產(chǎn)。隨著生殖免疫學和分子生物學的發(fā)展，NK細胞相關性免疫流產(chǎn)的機制研究日漸成熟，但在治療上，目前主要為主動免疫和被動免疫等治療，而針對NK細胞的受體、細胞因子的治療較少，故對NK細胞的調控、降低流產(chǎn)率是未來的研究重點。中醫(yī)中藥對NK細胞數(shù)量、表型，甚至在其配體、受體具有調節(jié)作用，可顯著降低流產(chǎn)率，故中醫(yī)中藥應該發(fā)展其特色，對NK細胞相關性自然流產(chǎn)提供安全有效的治療措施。

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（收稿日期：2019-12-10）