利塞膦酸鈉治療甲亢合并骨質(zhì)疏松癥的療效觀察

趙松，原武紅，陳艷峰，張軍輝，薛彪，張艷紅，孫婧霞

（運(yùn)城同德醫(yī)院，山西 運(yùn)城 044000）

0 引言

早在1891年，Von Recklinghausen發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)癥（簡稱甲亢）與骨質(zhì)疏松癥之間存在著關(guān)聯(lián)，嚴(yán)重和持久的甲亢必然會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥[1]。甲亢病因復(fù)雜，以彌漫性甲狀腺腫伴甲亢（Graves病，GD）最常見，約占所有甲亢患者的85%[2]。病情尚未控制的Graves病患者，會對骨骼產(chǎn)生直接刺激作用，導(dǎo)致鈣磷代謝發(fā)生負(fù)平衡，骨量丟失，成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞活性指標(biāo)均增高，骨吸收大于骨形成，從而引起骨質(zhì)疏松，這與血中游離T3水平呈正相關(guān)[3]。骨質(zhì)疏松導(dǎo)致患者出現(xiàn)腰背疼痛，增加了骨折風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重危害人們身心健康[4]。目前臨床對于骨質(zhì)疏松主要以藥物治療為主，以抑制骨吸收、促進(jìn)骨形成，常見藥物有活性鈣類、降鈣素及雙磷酸鹽等[5]。利塞膦酸鈉是第三代雙磷酸鹽藥物，在體內(nèi)性質(zhì)穩(wěn)定，可通過結(jié)合骨組織中的膦酸鈣，抑制羥磷灰石結(jié)晶及其非結(jié)晶前體物質(zhì)的溶解吸收、形成和生長，進(jìn)而發(fā)揮抑制骨吸收的作用。由于具有藥物吸收快、藥效穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)，已被FDA許可成為預(yù)防和治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥常用藥[6]。研究表明，利塞膦酸鈉治療甲亢性骨質(zhì)疏松癥療效顯著，具有高效、便捷優(yōu)點(diǎn)[7]。目前甲亢合并骨質(zhì)疏松的藥物治療研究工作正在不斷開展，但關(guān)于利塞膦酸鈉作用于甲亢合并骨質(zhì)疏松癥的機(jī)制和效應(yīng)，卻少見研究報(bào)道。因此，本文通過探討利塞膦酸鈉在治療甲亢合并骨質(zhì)疏松癥中的臨床療效，以期為臨床工作提供指導(dǎo)。

1 資料和方法

1.1 一般資料。選取2017年4月至2018年4月我院收治的甲亢（Graves?。┖喜⒐琴|(zhì)疏松癥患者共80例，其中，男33人，女47人；年齡45-65歲，平均（56±6.7）歲。甲亢入選標(biāo)準(zhǔn)：GD診斷以甲狀腺毒癥等臨床表現(xiàn)、甲狀腺131I吸碘率，血清T3、T4、FT3、FT4、TSH、TSH受體抗體（TRAB）化學(xué)發(fā)光法為依據(jù)。骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，即雙能X線骨密度儀（DXA）檢測骨密度T值≤-2.5及/或發(fā)生脆性骨折的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并糖尿病、慢性肝病及腎病等，有服用糖皮質(zhì)激素史。全部患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對照組各40例，兩組患者在年齡、性別、病情等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 藥物及器械：甲巰咪唑片（商品名：賽治；生產(chǎn)企業(yè)：德國默克公司；藥物規(guī)格：10 mg/片；批準(zhǔn)文號H20120405）；碳酸鈣D3片（商品名：鈣爾奇D；生產(chǎn)企業(yè)：美國惠氏制藥有限公司；藥物規(guī)格：元素鈣600 mg+維生素D3125IU/片；國藥準(zhǔn)字：H10950029）；阿法骨化醇軟膠囊（商品名：延迪諾；生產(chǎn)企業(yè)：上海信宜延安藥業(yè)有限公司；藥物規(guī)格：0.5 μg/片；國藥準(zhǔn)字：H20010619）；利塞膦酸鈉片（商品名：積華固松；生產(chǎn)企業(yè)：昆明積大制藥股份有限公司；藥物規(guī)格：35 mg/片）；雙能X線骨密度儀（DXA）（美國HOLOGIC骨密度儀）；骨代謝標(biāo)志物試劑盒為德國羅氏診斷公司提供。

1.2.2 治療方法：對照組患者給予口服甲巰咪唑片，初始治療劑量30 mg/d，根據(jù)病情遞減，維持劑量10mg/d，鈣爾奇D3片600 mg/次，1次/日，阿法骨化醇軟膠囊0.5 ug/次，1次/日，連續(xù)治療1年。實(shí)驗(yàn)組患者在對照組基礎(chǔ)上加用利塞膦酸鈉治療，35 mg/次，每周1次，治療1年，利塞膦酸鈉服用方法：晨起空腹200 mL以上溫水送服，30 min內(nèi)不能進(jìn)食和平躺。

1.3 觀察指標(biāo)。觀察并記錄兩組患者治療前后甲狀腺功能、骨密度及骨代謝指標(biāo)水平，其中甲狀腺功能指標(biāo)包括游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH），骨代謝指標(biāo)包括血清總Ⅰ型膠原氨端延長肽（P1NP）、β-膠原降解產(chǎn)物（β-CTX）。觀察并記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)比較用配對t檢驗(yàn)，組間比較用成組t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組甲狀腺功能比較（±s）

表1 兩組甲狀腺功能比較（±s）

注：與治療前比較，# P＜0.05，治療后組間比較，? P＞0.05

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表2 兩組骨密度與骨代謝指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組骨密度與骨代謝指標(biāo)比較（±s）

注：與治療前比較，#P＜0.05；治療后組間比較，?P＜0.05。

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2 結(jié)果

2.1 兩組甲狀腺功能比較。治療后兩組患者的甲狀腺功能FT4、FT3水平均明顯低于治療前，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后TSH水平明顯高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后兩組相比，F(xiàn)T4、FT3、TSH水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 兩組骨密度和骨代謝指標(biāo)比較。治療后兩組患者骨密度水平明顯高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后P1NP、β-CTX均明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后兩組相比，實(shí)驗(yàn)組骨密度、P1NP、β-CTX水平均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較。實(shí)驗(yàn)組患者出現(xiàn)發(fā)熱1例、惡心、上腹部飽脹不適各1例，輕微肝損害2例，輕微白細(xì)胞下降1例，并發(fā)癥總發(fā)生率為15.00%（6/40）。對照組出現(xiàn)便秘1例，腹瀉1例，輕微肝損害1例，輕微白細(xì)胞下降1例，并發(fā)癥總發(fā)生率為10.00%（4/40），兩組并發(fā)癥總發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.457，P＝0.499）。兩組患者以上不良反應(yīng)輕微，患者均能耐受，中途無患者因嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)退出本研究。

3 討論

甲狀腺激素是人體正常發(fā)育和骨代謝的基本激素，對骨代謝具有雙重的作用，低濃度時(shí)可刺激骨生長和鈣沉積，高濃度時(shí)可抑制骨的形成和刺激骨吸收，直接調(diào)節(jié)胰島素生長因子在成骨細(xì)胞的表達(dá)[9]?？刂萍卓汉蠊琴|(zhì)疏松在很大程度上得以逆轉(zhuǎn)，研究表明，有效的抗甲狀腺藥物治療9到12個(gè)月后腰椎、股骨頸、橈骨遠(yuǎn)端骨密度均增加[10]。利塞膦酸鈉是骨吸收抑制劑，被證實(shí)可降低骨轉(zhuǎn)換，從而增加骨礦含量，降低骨折發(fā)生率[11]。本研究結(jié)果顯示：甲亢合并骨質(zhì)疏松給予甲巰咪唑、鈣劑、維生素D基礎(chǔ)治療后，骨密度有所提升，但加用利塞膦酸鈉后骨密度明顯提高，同時(shí)抑制了骨形成和骨吸收指標(biāo)，且藥物不良反應(yīng)患者均能耐受，因此值得在臨床上推廣。