嗎啡緩釋片和即釋片在中重度癌痛患者滴定中的臨床效果

孫紅梅，陳文彰，鮑云華

(1首都醫(yī)科大學(xué)石景山教學(xué)醫(yī)院·北京市石景山醫(yī)院腫瘤科，北京100043；2解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心腫瘤科，北京100071)

癌痛是癌癥患者常見的癥狀，發(fā)生于30%～50% 的早中期惡性腫瘤患者和75%～90%的晚期腫瘤患者[1]。2018年版癌癥疼痛診療規(guī)范[2]和2011年版[3]基本一致，對于初次使用阿片類藥物止痛的患者，推薦短效阿片類止痛藥進(jìn)行初始滴定。在現(xiàn)實(shí)世界里，使用短效阿片類藥物存在口服次數(shù)多、疼痛體驗(yàn)頻繁、時(shí)常需要夜間服藥等缺點(diǎn)。使用長效阿片類藥物作為背景給藥，加用短效阿片類藥物進(jìn)行滴定，在理論上是一種更便捷的滴定方法。為比較2種滴定方法的療效、不良反應(yīng)等差異，本研究以我科收治的中重度癌痛患者為研究對象，以硫酸嗎啡緩釋片和鹽酸嗎啡片進(jìn)行初始滴定，觀察2種方法療效的差異，旨在為癌痛的個(gè)體化滴定治療提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取我院2015年1月至2019年3月收治的惡性腫瘤患者140例。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理確診為惡性腫瘤患者；(2)近2周內(nèi)未進(jìn)行放化療；(3)既往未使用過強(qiáng)阿片類藥物；(4)曾服用過弱阿片類藥物或非甾體類止痛藥物；(5)預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；(6)疼痛數(shù)字分級法(numerical rating scale,NRS)評分≥3分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)因感染、急腹癥、腦轉(zhuǎn)移、腸梗阻及外傷骨折等引起的疼痛；(2)有嚴(yán)重的心、肺及肝腎功能障礙的患者；(3)對疼痛程度不能自我評估的患者。所有患者均自愿參與試驗(yàn)，且簽署知情同意書。

將符合標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組，每組70例。試驗(yàn)組給予硫酸嗎啡緩釋片進(jìn)行劑量滴定，期間疼痛評估時(shí)給予鹽酸嗎啡片。對照組給予鹽酸嗎啡片進(jìn)行劑量滴定。

1.2 方法

滴定方法和原則參照2011年版[3]和2018年版[2]癌癥疼痛診療規(guī)范，二者滴定方法和原則一致。

試驗(yàn)組：給予硫酸嗎啡緩釋片[萌蒂(中國)制藥有限公司，規(guī)格10 mg]進(jìn)行劑量滴定，初始劑量為每次10 mg，1 h后評估，若NRS≤3分，2～4 h后再次評估；若4分≤NRS≤6分, 給予5 mg鹽酸嗎啡片，若7分≤NRS≤10分，給予10 mg鹽酸嗎啡片，1 h后再次評估，重復(fù)上述步驟。如此持續(xù)12 h后仍給予10 mg硫酸嗎啡緩釋片，總結(jié)24 h阿片類藥物總用量，轉(zhuǎn)化成等效硫酸嗎啡緩釋片為第2天基礎(chǔ)用量。若NRS≤3分，維持此劑量。若NRS>3分，按上述步驟進(jìn)行滴定。

對照組：初始劑量為鹽酸嗎啡片(青海制藥廠有限公司，規(guī)格5 mg)5 mg口服，1 h后評估，若NRS≤3，2～4 h后再次評估；若4分≤NRS≤6分, 給予5 mg鹽酸嗎啡片，若7分≤NRS≤10分，給予10 mg鹽酸嗎啡片，1 h后再次評估，重復(fù)上述步驟。如此持續(xù)，總結(jié)24 h阿片類藥物總量，轉(zhuǎn)化成等效硫酸嗎啡緩釋片為第2天基礎(chǔ)用量。若NRS≤3分，維持此劑量。若NRS>3分，以硫酸嗎啡緩釋片作為基礎(chǔ)用量，按上述步驟進(jìn)行滴定。

1.3 評價(jià)指標(biāo)

1.3.1 疼痛評估 采用疼痛數(shù)字評分法(numeric rating scales, NRS)將疼痛程度用0到10這11個(gè)數(shù)字表示。0表示無痛，1～3表示輕度疼痛，睡眠不受影響；4～6表示中度疼痛，睡眠受影響；7～10表示重度疼痛，患者無法入睡。療效標(biāo)準(zhǔn)分為以下幾種。(1)完全緩解(complete response, CR)：治療后疼痛完全緩解或消失，NRS 減少到0分。(2)部分緩解(partial response，PR):治療后疼痛較給藥前明顯減輕，睡眠基本不受干擾，能正常生活且NRS≤3分。(3)輕度緩解(mild response,MR)：治療后疼痛減輕但仍然感到明顯疼痛，睡眠仍受干擾，NRS>3分。(4)無效(no response，NR)：患者疼痛沒有明顯緩解?？傆行?(CR 數(shù)+PR數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3.2 不良反應(yīng) 主要包括惡心、嘔吐、便秘、頭暈、嗜睡、譫語、排尿困難、呼吸抑制。比較2組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3.3 活動(dòng)能力評分 采用卡氏評分(Karnofsky performance status，KPS)評估患者的活動(dòng)能力，用0～100分表示，得分越高，健康狀況越好。患者活動(dòng)能力100分表示一切正常，無癥狀和體征；90分表示能進(jìn)行正常活動(dòng)，有輕微癥狀和體征；以此類推直至死亡為0分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)(M)和四分位數(shù)間距(Q1，Q3)描述，組間比較采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者基線資料比較

2組患者一般情況以及疼痛評分無明顯差異，具有可比性(P>0.05；表1)。

表1 2組患者基線資料比較

2.2 個(gè)體滴定劑量的觀察

試驗(yàn)組第1天(24 h內(nèi))嗎啡劑量范圍為20～60 mg，對照組為10～65 mg；試驗(yàn)組第2天嗎啡劑量范圍20～80 mg，對照組為10～90 mg；試驗(yàn)組第3天嗎啡劑量范圍20～90 mg，對照組為10～100 mg；2組在不同時(shí)間日滴定嗎啡劑量相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表2)。

表2 2組不同時(shí)間點(diǎn)滴定劑量比較

2.3 2組不同時(shí)間點(diǎn)疼痛緩解情況比較

在滴定1～3 h內(nèi)，對照組的疼痛緩解率高于試驗(yàn)組(P<0.05,表3)，4 h之后2組疼痛緩解率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)組達(dá)到疼痛有效緩解天數(shù)為1～6 d，平均1.86 d，中位數(shù)為1 d；對照組為1～7 d，平均為2.04 d，中位數(shù)為2 d，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.985，P=0.047)。

表3 2組不同時(shí)間點(diǎn)疼痛緩解率比較

2.4 滴定第1～3天重度疼痛次數(shù)和服藥次數(shù)比較

滴定第1～2天，試驗(yàn)組重度疼痛次數(shù)均少于對照組(P<0.05)，第3天2組重度疼痛次數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。滴定第1天服藥次數(shù)試驗(yàn)組少于對照組(P<0.05)，第2天以后2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表4)。

表4 2組滴定第1～3天重度疼痛次數(shù)和服藥次數(shù)比較

2.5 2組不良反應(yīng)比較

2組常見不良反應(yīng)為惡心嘔吐、便秘、頭暈、嗜睡、排尿困難，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表5)。2組均無明顯呼吸抑制及譫語。

表5 2組不良反應(yīng)比較

2.6 2組不同時(shí)間點(diǎn)KPS評分比較

2組第1～3天KPS評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，每組滴定后KPS評分均有明顯變化(P<0.05)，組內(nèi)比較KPS評分均較前一天明顯改善(P<0.05；表6)。

表6 2組不同時(shí)間點(diǎn)KPS評分比較

3 討 論

2016年，Williams等[4]對疼痛的定義進(jìn)行更新，認(rèn)為疼痛是一種實(shí)際的或潛在的組織損傷，或與這種損傷的描述有關(guān)的一種令人不愉快的感覺和情感體驗(yàn)，包括感覺、情感、認(rèn)知和社會(huì)成分的痛苦體驗(yàn)。這個(gè)定義獲得了廣泛的認(rèn)同,癌痛的內(nèi)涵也從簡單的對組織損傷和心理層面的關(guān)注，擴(kuò)展到了患者認(rèn)知和社會(huì)功能的層面。因此，2016年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network,NCCN)指南首次明確疼痛管理應(yīng)達(dá)到4A目標(biāo)，即優(yōu)化鎮(zhèn)痛，優(yōu)化日常生活，使藥物不良反應(yīng)最小化和避免不恰當(dāng)?shù)慕o藥。良好的疼痛控制需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作，尤其是存在腫瘤科急癥相關(guān)的疼痛，例如病理性骨折、腦轉(zhuǎn)移、腸梗阻等急癥引起的急性疼痛，應(yīng)首先邀請相關(guān)科室進(jìn)行多學(xué)科會(huì)診，制定個(gè)體化的鎮(zhèn)痛方案。本研究排除了腫瘤急癥所引起的疼痛。歐洲的一項(xiàng)大型三期隨機(jī)臨床研究[5]比較了早期積極姑息治療組和常規(guī)治療晚期腫瘤相關(guān)疼痛，常規(guī)治療組只涉及?？漆t(yī)師，早期姑息治療組包含對癌痛的治療及姑息支持治療等多學(xué)科團(tuán)隊(duì)，表明早期積極姑息治療組能顯著降低嚴(yán)重疼痛的發(fā)生率，并可阻止癌痛演變?yōu)殡y治性神經(jīng)病理性疼痛，有助于提高患者的生活質(zhì)量。因此，2016年在癌癥疼痛診療上海專家共識中[6]，專家組認(rèn)為癌痛的治療應(yīng)盡早給予，并結(jié)合患者的病情和身體情況，采取綜合治療的原則，有效、持續(xù)地消除疼痛，預(yù)防和控制藥物不良反應(yīng)，從而最大限度地提高患者生活質(zhì)量。本研究納入的患者既往均未使用過強(qiáng)阿片類藥物，對患者盡早做出疼痛評估，NRS評分>3分者盡早給予阿片類藥物滴定治療，并通過比較2種滴定方式，旨在選出一種患者疼痛緩解體驗(yàn)良好且應(yīng)用方便的滴定方式，從而優(yōu)化鎮(zhèn)痛，提高患者生活質(zhì)量。

在2018版癌癥疼痛診療規(guī)范中[2]，對于已經(jīng)使用阿片類藥物治療疼痛的患者，可以根據(jù)患者的療效和疼痛強(qiáng)度，給予緩釋劑型的阿片類藥物作為背景用量，期間出現(xiàn)疼痛時(shí)給予短效阿片類藥物進(jìn)行滴定。對于未使用過阿片類藥物的中重度患者，癌癥疼痛診療規(guī)范推薦初始用藥時(shí)選擇短效阿片類止痛藥，個(gè)體化滴定用藥劑量；當(dāng)用藥劑量調(diào)整到理想止痛及安全的劑量水平時(shí)，可考慮換用等效劑量的長效阿片類止痛藥。使用緩釋劑型和短效阿片類藥物進(jìn)行初始滴定比較，國內(nèi)研究相對較少。李琳[7]和劉玉華[8]研究中均選擇鹽酸羥考酮緩釋片作為初始滴定藥物，初始劑量為10 mg/12 h，與嗎啡即釋片初始劑量10 mg進(jìn)行對比。雖然鹽酸羥考酮緩釋片是一種新型強(qiáng)阿片類鎮(zhèn)痛藥，具有快速起效、持續(xù)鎮(zhèn)痛等特點(diǎn)，其鎮(zhèn)痛效果是嗎啡類藥物的1.5～2.0倍[9]，以10 mg作為初始滴定劑量，容易使部分患者滴定劑量過高。硫酸嗎啡緩釋片是中重度癌痛治療的主要藥物之一，也具有起效快、維持時(shí)間長等特點(diǎn)。本研究選擇硫酸嗎啡緩釋片作為初始滴定藥物，以10 mg/12 h作為初始滴定劑量，觀察與鹽酸嗎啡片作為初始滴定藥物的療效以及不良反應(yīng)之間的差異。

本研究結(jié)果顯示，滴定3 d后即釋嗎啡片和硫酸嗎啡緩釋片疼痛緩解率在90%左右，與國內(nèi)外報(bào)道的90%左右相似[10-13]。硫酸嗎啡緩釋片包含速釋和緩釋2部分，達(dá)到峰濃度時(shí)間約需2～3 h，本研究表明，在滴定1～3 h內(nèi)，硫酸嗎啡緩釋片的疼痛緩解率低于鹽酸嗎啡片(P<0.05),4 h后2組疼痛緩解率無明顯差異，可能與此相關(guān)。試驗(yàn)組達(dá)到疼痛有效緩解中位天數(shù)為1 d，對照組中位天數(shù)為2 d，試驗(yàn)組滴定天數(shù)少于對照組，雖然硫酸嗎啡緩釋片起始1～3 h內(nèi)止痛效果劣于即釋嗎啡片，但是滴定天數(shù)優(yōu)于即釋嗎啡片，能達(dá)到快速滴定效果。2組不良反應(yīng)相似，治療前后KPS均有改善，對KPS改善程度相似，硫酸嗎啡緩釋片作為初始滴定藥物，不良反應(yīng)可耐受，安全性高，與其他研究相似[14,15]。重度疼痛次數(shù)在第1～2天明顯少于鹽酸嗎啡片，對于癌痛患者，適量的硫酸嗎啡緩釋片就可以快速進(jìn)行劑量滴定，減少重度疼痛次數(shù)，有效控制癌痛。服藥次數(shù)第1天明顯少于鹽酸嗎啡片，患者疼痛體驗(yàn)及服藥次數(shù)減少，為患者提供了便利，同時(shí)減輕了醫(yī)務(wù)人員工作量。本研究表明從疼痛緩解率、不良反應(yīng)及治療前后活動(dòng)能力評價(jià)方面來看，阿片類緩釋劑型作為初始滴定藥物并不劣于鹽酸嗎啡片，在臨床上可以推廣。尤其是對于在門診就診的未使用過阿片類藥物的中重度患者，因床位及病情尚未達(dá)到住院標(biāo)準(zhǔn)的問題，經(jīng)常需要門診鎮(zhèn)痛治療，使用硫酸嗎啡緩釋片初始滴定，期間給予速效阿片類藥物進(jìn)行疼痛控制，是一種可供選擇的安全有效的方法。

癌痛多數(shù)是慢性疼痛，隨著疾病的進(jìn)展，部分疼痛患者雖然進(jìn)行了長期規(guī)范治療但疼痛仍沒有得到理想的控制，此時(shí)需要由腫瘤科、疼痛科、介入治療科、放療科及麻醉科等多學(xué)科專業(yè)團(tuán)隊(duì)參與，做出準(zhǔn)確判斷，從而指導(dǎo)治療，緩解患者痛苦，提高生活質(zhì)量。