利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍對(duì)初診斷超重/肥胖2型糖尿病患者體重、脂肪分布和β細(xì)胞功能的影響

葉靜文 梁慰強(qiáng) 舒毅 鄧嘉進(jìn)

[摘要]目的 探討利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療對(duì)初診斷超重/肥胖2型糖尿?。═2DM）患者體重、脂肪分布與β細(xì)胞功能的影響。方法 選取2018年6月～2019年6月于我院治療的80例初診超重/肥胖T2DM患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組，各40例。對(duì)照組給予二甲雙胍治療，研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用利拉魯肽，治療時(shí)間持續(xù)24周。比較兩組患者治療前后的體重、體重指數(shù)（BMI）、空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、內(nèi)臟脂肪面積（VFA）、皮下脂肪面積（SFA）和胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）的變化。結(jié)果 兩組患者治療后的體重、BMI、FBG、HbA1c、HOMA-IR、VFA、SFA均低于治療前，HOMA-β高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;研究組患者治療后的體重、BMI、FBG、HbA1c、HOMA-IR、VFA、SFA均低于對(duì)照組，HOMA-β高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者治療前后VFA與SFA的比值（VSR）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 利拉魯肽對(duì)初診斷超重/肥胖T2DM患者具有良好的降糖、降體重、改善脂肪分布及β細(xì)胞功能的作用。

[關(guān)鍵詞]利拉魯肽;2型糖尿病;體重;內(nèi)臟脂肪;胰島β細(xì)胞

[中圖分類號(hào)] R587.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2020）7（b）-0076-04

Influence of Liraglutide combined with Metformin on bodyweight， fat distribution and β-cell function in overweight/obese subjects with early type 2 diabetes mellitus

YE Jing-wen1? ?LIANG Wei-qiang1? ?SHU Yi1? ?DENG Jia-jin2▲

1. Department of Endocrinology， Affiliated Nanhai Hospital of Southern Medical University， Guangdong Province， Foshan? ?528000， China; 2. Department of Ophthalmology， Affiliated Nanhai Hospital of Southern Medical University， Guangdong Province， Foshan? ?528000， China.

[Abstract] Objective To investigate the influence of Lilarutide combined with Metformin on bodyweight， fat distribution and β cell function in overweight/obese subjects with early type 2 diabetes mellitus （T2DM）. Methods A total of 80 newly diagnosed overweight/obese T2DM patients treated in our hospital from June 2018 to June 2019 were selected as the research objects， and they were divided into the study group and the control group by a random number table method， 40 cases in each group. The control group was treated with Metformin， and the study group was treated with Liraglutide on the basis of the control group. The treatment lasted 24 weeks. Changes in bodyweight， body mass index （BMI）， fasting blood glucose （FBG）， glycosylated hemoglobin A1c （HbA1c）， visceral fat area （VFA）， subcutaneous fat area （SFA）， homeostasis model assessment-β cell （HOMA-β） and homeostasis model assessment-insulin resistance （HOMA-IR） were compared between the two groups before and after treatment. Results After treatment， the bodyweight， BMI， FBG， HbA1c， HOMA-IR， VFA and SFA of the two groups were lower than those before treatment， and HOMA-β of the two groups was higher than that before treatment， with statistically significant differences （P<0.05）. After treatment， the bodyweight， BMI， FBG， HbA1c， HOMA-IR， VFA and SFA of the patients in the study group were lower than those in the control group， and HOMA-β in the study group was higher than that in the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. There was no significant difference in the ratio of VFA to SFA （VSR） between the two groups before and after treatment （P>0.05）. Conclusion Liraglutide has good effects on reducing glucose， weight loss， improving fat distribution and β cell function in overweight/obese subjects with early T2DM.

[Key words] Liraglutide; Type 2 diabetes mellitus; Bodyweight; Visceral adipose tissue; Islet beta cell

[作者簡(jiǎn)介]葉靜文（1986-），女，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：內(nèi)分泌疾病的診治與研究

通訊作者

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是一種常見(jiàn)的慢性疾病，胰島素抵抗和β細(xì)胞分泌缺陷是其發(fā)病機(jī)制的主要環(huán)節(jié)[1]，而肥胖，尤其是腹部?jī)?nèi)臟脂肪（visceral adipose tissue ，VAT）堆積與胰島素抵抗增加有關(guān)[2]，是T2DM發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素[3]。胰高糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是腸道產(chǎn)生的一種腸促胰島素，其能刺激葡萄糖依賴的內(nèi)源性胰島素分泌，減少胰高糖素分泌，減緩胃的蠕動(dòng)和排空，降低食欲和攝食量[4]。利拉魯肽是一種與人GLP-1具有97%的序列同源性的GLP-1受體激動(dòng)劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）[5]。本研究通過(guò)觀察患者VAT水平、胰島功能及胰島素抵抗的變化，評(píng)估利拉魯肽對(duì)初診超重/肥胖T2DM患者的療效。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2018年6月～2019年6月于我院治療的80例超重/肥胖T2DM患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡為18～70歲;在1年內(nèi)被診斷為T2DM，入組前未行降糖治療或者曾不規(guī)律降糖治療，入組時(shí)糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）為7.0%～11.0%。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠或哺乳期;對(duì)利拉魯肽過(guò)敏;既往急性胰腺炎或慢性胰腺炎、炎癥性腸病、胃腸手術(shù)包括胃分流術(shù)病史;甲狀腺髓樣癌史或家族史。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將入組患者分為研究組和對(duì)照組，每組各40例。研究組中，男23例，女17例;年齡（51.85±12.43）歲。對(duì)照組中，男22例，女18例;年齡（51.78±12.69）歲。兩組患者的性別、年齡比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)由我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，患者對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

1.2研究方法

兩組患者均接受統(tǒng)一的糖尿病教育和生活方式指導(dǎo)。對(duì)照組患者給予二甲雙胍（中美上海施貴寶制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：ABL1013，規(guī)格：0.5 g/片）1.5～2.0 g/d口服治療。研究組患者在口服二甲雙胍的基礎(chǔ)上給予每天1次利拉魯肽（丹麥諾和諾德公司，生產(chǎn)批號(hào)：JVGT863-1;規(guī)格：3 ml∶18 mg）皮下注射。利拉魯肽初始劑量為0.6 mg/d（第1周），根據(jù)臨床反應(yīng)和副作用，在3周的時(shí)間內(nèi)逐漸加量，1.2 mg/d（第2周）和1.8 mg/d（第3周）。兩組患者均持續(xù)治療24周，定期監(jiān)測(cè)指尖血糖。低血糖被定義為指尖血糖<3.9 mmol/L。

1.3觀察指標(biāo)

①比較兩組患者治療前后體重和體重指數(shù)（BMI）的變化情況。②治療前后所有患者禁食8 h，采集靜脈血，使用全自動(dòng)生化儀（奧林巴斯AU5800）測(cè)定空腹血糖（fasting blood-glucose，F(xiàn)BG），采用化學(xué)發(fā)光法（新產(chǎn)業(yè) MAGLUMI 4000 Plus）測(cè)定空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS），采用高壓液相色譜法（愛(ài)科來(lái) AMADS）測(cè)定HbA1c。③以胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（pancreatic β cell function index，HOMA-β）以及胰島素抵抗指數(shù)（insulin resistance index，HOMA-IR）評(píng)價(jià)胰島β細(xì)胞功能。HOMA-β=20×FINS（mIU/L）/[FBG（mmol/L）-3.5]，HOMA-IR=FINS（mIU/L）×FBG（mmol/L）/22.5。④采用電阻抗法（歐姆龍 DUALSCAN HDS2000）測(cè)量?jī)?nèi)臟脂肪面積（visceral fat area，VFA）和皮下脂肪面積（subcutaneous fat area，SFA）。由專門人員進(jìn)行操作，其對(duì)患者分組情況毫不知情。計(jì)算VFA與SFA的比值（visceral to subcutaneous fat area ratio，VSR）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn);符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者不良反應(yīng)及副作用的比較

兩組患者治療期間均未見(jiàn)嚴(yán)重嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)以及嚴(yán)重低血糖事件，順利完成治療并納入結(jié)果分析。

2.2兩組患者體重及血糖變化的比較

兩組患者治療前的體重、BMI、FBG、HbA1c比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組患者治療后的體重、BMI、FBG、HbA1c均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組患者治療后的體重、BMI、FBG、HbA1c均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.3兩組患者胰島β功能、胰島素抵抗以及體脂分布相關(guān)指標(biāo)變化的比較

兩組患者治療前的HOMA-β、HOMA-IR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組患者治療后的HOMA-β高于治療前，HOMA-IR低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;研究組患者治療后的HOMA-β高于對(duì)照組，HOMA-IR低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者治療前的VFA、SFA、VSR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組患者治療后的VFA、SFA均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;研究組患者治療后的VFA、SFA均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組患者治療前后VFA與SFA的比值（VSR）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

3討論

肥胖會(huì)導(dǎo)致游離脂肪酸水平升高，脂肪可儲(chǔ)存在非脂肪組織中，如肌肉、肝臟和胰腺等[3]。與皮下脂肪組織（subcutaneous adipose tissue，SAT）相比，VAT與T2DM患者動(dòng)脈粥樣硬化明顯相關(guān)[6]。然而，除二甲雙胍外，大多數(shù)降糖藥物都會(huì)導(dǎo)致體重增加[7]。此外，糖尿病藥物治療是導(dǎo)致低血糖最常見(jiàn)的原因，患者可能會(huì)因此增加能量攝入而加劇體重增加[8]。

既往關(guān)于利拉魯肽對(duì)脂肪組織分布影響的研究結(jié)果不一，可能與研究對(duì)象基線特征、治療方式、干預(yù)時(shí)間的長(zhǎng)短和評(píng)估脂肪組織區(qū)域的方法存在差異有關(guān)[9-13]。LEAD-2和LEAD-3研究表明利拉魯肽（單用或與二甲雙胍聯(lián)合使用）可持續(xù)改善血糖控制及減輕體重，且低血糖風(fēng)險(xiǎn)極低[9-10]。上述兩研究利用雙能X線吸收儀和CT評(píng)估脂肪組織面積，結(jié)果顯示利拉魯肽對(duì)體重的減輕主要來(lái)自于脂肪量的減少。盡管VAT和SAT均有所減少，但VAT的減少似乎更大。本研究也顯示利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療后患者體重、BMI、VFA和SFA低于單用二甲雙胍的患者，但VSR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與LEAD 2-3研究結(jié)果有所不同，可能與本研究樣本量有關(guān)。利拉魯肽對(duì)VAT的影響可能與其減少巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)、直接抑制脂肪細(xì)胞和脂肪組織巨噬細(xì)胞的炎癥途徑有關(guān)，同時(shí)可能有助于改善胰島素敏感性[14]。

隨著病程進(jìn)展，T2DM患者需要增加降糖藥物[15]，胰島β細(xì)胞功能的逐步惡化是T2DM的1個(gè)病理過(guò)程[16]，目前還沒(méi)有任何一種藥物被證明能確切地防止T2DM患者β細(xì)胞功能下降[17]。因此，β細(xì)胞功能的保護(hù)仍然是T2DM治療中難以達(dá)到的目標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示，利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍較單用二甲雙胍治療患者血糖控制更理想，HOMA-β升高及HOMA-IR下降更明顯，提示利拉魯肽對(duì)胰島功能有改善作用，與過(guò)往報(bào)道結(jié)果相似[9-10，12，18]。其中LIBRA試驗(yàn)應(yīng)用利拉魯肽治療48周，誘導(dǎo)了β細(xì)胞功能的進(jìn)一步增強(qiáng)，然而，停藥后2周內(nèi)β細(xì)胞功能顯著增強(qiáng)的現(xiàn)象完全喪失[18]，提示β細(xì)胞功能的增加可能是由于體重減輕和（或）血糖水平降低引起，并不是利拉魯肽的直接作用。因此，盡管利拉魯肽使β細(xì)胞功能得到了改善，但并沒(méi)有逆轉(zhuǎn)β細(xì)胞惡化的潛在病理。

綜上所述，利拉魯肽可以降低超重/肥胖T2DM患者血糖、體重，改善脂肪分布、β細(xì)胞功能以及胰島素抵抗，對(duì)延緩糖尿病進(jìn)展有積極作用。

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（收稿日期：2020-03-13）