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    pH值對酮洛芬體外透皮性能的影響

    2020-08-31 04:27:32于秋菊王曉麗
    醫(yī)藥導(dǎo)報 2020年9期
    關(guān)鍵詞:洛芬透皮溶解度

    于秋菊,王曉麗

    (1.徐州生物工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院,徐州 221006;2.江蘇省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部,南京 210018)

    酮洛芬主要用于治療風(fēng)濕性、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊椎炎等[1]。目前,國內(nèi)外上市的劑型主要有片劑、膠囊劑、注射劑、栓劑、外用洗劑等。酮洛芬由于溶解度小,口服生物利用度低且長期服用會導(dǎo)致胃腸道刺激性[2]。經(jīng)皮給藥制劑的研究表明,其可以避免肝臟首關(guān)效應(yīng)及胃腸道刺激性[3-4]。筆者通過對酮洛芬在不同pH值條件下的體外透皮速率研究,考察pH值條件對藥物透皮速率及滲透系數(shù)間的關(guān)系,以指導(dǎo)酮洛芬微乳凝膠[5]的制備。

    1 儀器與試藥

    1.1儀器 Agilent 1200高效液相色譜儀(美國Agilent公司);精密酸堿計(HM-60G);藥物透皮擴(kuò)散實驗儀(RYJ-12B);循環(huán)水式多用真空泵(SHB-B88);精密數(shù)顯恒溫水浴鍋(J-HH-6A);電子天平(千分之一,F(xiàn)A2204B);超聲波清洗器(US-22D)。

    1.2藥品與試劑 酮洛芬對照品(上海順勃生物工程有限公司,批號:100177,含量:99.9%);酮洛芬原料藥(批號:160601,含量:99.54%,武漢祥和精細(xì)化工有限公司);甲醇(一級色譜純);磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸、正辛醇、無水乙醇、聚乙二醇、1,2-丙二醇、氫氧化鈉均為分析純。

    1.3動物 豚鼠(徐州醫(yī)科大學(xué)提供,批號:170622,豚鼠體質(zhì)量約300 g)。動物許可證號:SCXK(蘇)2012-0002,飼養(yǎng)環(huán)境溫度18~25 ℃,濕度45%~55%,光照100 lx,給予豚鼠生長繁殖飼料,每天飲水2次。

    2 方法與結(jié)果

    2.1分析方法的建立

    2.1.1色譜條件及專屬性實驗 參照文獻(xiàn)[6]介紹的高效液相色譜(HPLC)法,結(jié)合酮洛芬理化性質(zhì),通過實驗篩選出酮洛芬的色譜條件為:色譜柱:COSMOSIL 3C18-EB柱(4.6 mm×250 mm,5 μm);流動相:pH值4.5磷酸鹽緩沖液:甲醇=(18:72);檢測波長:258 nm;流速:1.0 mL·min-1;柱溫:25 ℃;進(jìn)樣量:10 μL。在上述條件下,酮洛芬的保留時間約為7.1 min,柱效≥5000,空白不干擾藥物測定。酮洛芬的高效液相色譜圖見圖1。

    圖1 空白與酮洛芬對照品的高效液相色譜圖Fig.1 HPLC chromatogram of blank solution and ketoprofen control

    2.1.2標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制 精密稱取的酮洛芬原料藥0.005 0 g,置50 mL量瓶中,用流動相稀釋至刻度,搖勻,得濃度為100 μg·mL-1的儲備液。精密量取儲備液1.0,4.0,6.0,8.0,10.0 mL分別置20 mL量瓶中,用流動相稀釋至刻度,搖勻,用孔徑0.45 μm濾膜濾過,按濃度由低到高進(jìn)樣分析。以峰面積A為縱坐標(biāo),濃度(C,μg·mL-1)為橫坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸,回歸方程為A=136.04C-45.003,r=0.999 2。結(jié)果表明:酮洛芬在5.0~50 μg·mL-1的范圍內(nèi),線性關(guān)系良好。

    2.1.3分析方法的確證 精密度實驗:分別量取酮洛芬對照品儲備液適量,配制酮洛芬線性范圍內(nèi)低、中、高3個濃度(約8.0,24.0,48.0 μg ·mL-1)的樣品,于日內(nèi)分別連續(xù)進(jìn)樣3次,測定不同樣品的濃度,結(jié)果RSD值分別為1.94%,1.19%,1.08%,均小于2.0%,說明精密度良好。

    穩(wěn)定性實驗:精密量取儲備液3.2 mL,置于10 mL量瓶中,用流動相稀釋至刻度,搖勻,用孔徑0.45 μm濾膜濾過,取20 μL續(xù)濾液分別于0,2,4,8,12,24 h測定峰面積,代入回歸方程求出濃度,結(jié)果顯示,RSD值為1.75%,即24 h內(nèi)含量測定結(jié)果穩(wěn)定。

    回收率實驗:精密量取儲備液1.0,3.0,5.0 mL,用流動相稀釋至刻度,搖勻,經(jīng)孔徑0.45 μm濾膜濾過,后用進(jìn)樣針取續(xù)濾液20 μL進(jìn)樣分析,以測得量與加入量比較,計算回收率,結(jié)果平均回收率分別為101.9%,102.69%,100.21%,RSD值分別為1.67%,1.51%,0.73%,表明回收率符合方法學(xué)要求。

    2.2酮洛芬理化性質(zhì)的測定

    2.2.1溶解度的測定 為了研究pH值對酮洛芬透皮吸收的影響,本實驗測定了酮洛芬在不同pH值條件下的溶解度[溫度(32±1) ℃],由于酮洛芬為一弱酸性藥物,故而選擇緩沖液的pH值分別為5.4,6.8,7.4,8.0,9.0。結(jié)果見圖2。

    圖2 酮洛芬在不同pH值PBS中平衡溶解度比較(n=3)Fig.2 Equilibrium solubility of ketoprofen in PBS with different pH value(n=3)

    由圖2可知,酮洛芬的溶解度隨著pH值的升高呈遞增趨勢,但在pH值8.0條件下小于pH值7.4的溶解度,可能是由于酮洛芬分子結(jié)構(gòu)中同時帶有羰基和羧基,但當(dāng)處于pH值9.0的堿性環(huán)境中時,由于溶劑離子化效應(yīng)增大,其溶解度又有所增高。

    2.2.2酮洛芬表觀油水分配系數(shù)(P)的測定 制備酮洛芬的飽和正辛醇溶液,精密量取該溶液2 mL置于具塞試管中,分別加入被正辛醇飽和過的純化水、pH值5.0,6.8,7.4,8.0,9.0的緩沖液5.0 mL后,放入振蕩器中,水浴溫度(32±1) ℃,避光振搖24 h。離心,分離。分取上、下層溶液各10 μL進(jìn)樣,測定酮洛芬在水相(Cw)及油相中的濃度(Co)[7]。油水分配系數(shù)P用下式計算:

    P=Co/Cw (1)

    當(dāng)采用不同pH值磷酸鹽緩沖液為水相時,酮洛芬的P見圖3所示。

    圖3表明,以純化水為水相時,32 ℃下,酮洛芬在正辛醇/水體系中的油水分配系數(shù)為1.604,較小。隨著水相pH值的增加,酮洛芬的油水分配系數(shù)迅速下降,可能是由于當(dāng)藥物以分子型存在時在水中的溶解度較小,油中溶解度較大,因為酮洛芬的解離常數(shù)為5.3,與5.4較為接近,也就是說酮洛芬在pH值為5.4的緩沖液中分子型比例最大,故而油水分配系數(shù)較大,且隨著pH值的增加分子型比例逐漸減小,故而其油水分配系數(shù)隨著pH值的增加而逐漸降低,在pH值為9.0時又有些微上升。

    圖3 酮洛芬在不同pH值磷酸鹽緩沖液-正辛醇體系中的油水分配系數(shù)Fig.3 P value of ketoprofen in the system of phosphate buffer with different pH and n-octanol

    2.3體外經(jīng)皮滲透實驗

    2.3.1皮膚的選擇與處理 取健康豚鼠,處死后剝離腹部皮膚,在0.4%硫化鈉溶液中浸泡2 h,小心除去表面毛發(fā)及皮下脂肪、粘連的結(jié)締組織等,繼續(xù)在0.9%氯化鈉溶液中浸泡30 min,清洗3遍,于-20 ℃保存?zhèn)溆肹8]。

    2.3.2接受液的篩選 由于酮洛芬在pH值7.4溶液中溶解度最大,但為了更好地滿足漏槽條件[9],在該緩沖鹽中加入20%乙醇、20%丙二醇和20%聚乙二醇,以提高酮洛芬的溶解度,測量方法同“2.2.1”,結(jié)果酮洛芬的溶解度分別為852.34,631.67,428.46 μg ·mL-1。

    可見,加入乙醇使溶解度增加較為顯著,原因可能是乙醇為小分子且含有一個羥基,可部分與酮洛芬中的羧基結(jié)合為酯,從而大大增加溶解度。故選擇20%乙醇-pH值7.4緩沖液作為接受液。

    2.3.3累積滲透量的測定 本實驗中,累積滲透量(Q)按公式(2)計算[10-11]:

    cn為第n個取樣點濃度,ci為第i個取樣點濃度,A為擴(kuò)散池面積,6.5為接收池容積。以Q為縱坐標(biāo),時間t為橫坐標(biāo),進(jìn)行線性回歸,所得直線的斜率即為穩(wěn)態(tài)滲透速率常數(shù)Js[12]( μg·cm2·h-1)。將Js除以酮洛芬在擴(kuò)散池中藥物的平衡濃度Cd( μg·mL-1)(由相應(yīng)pH值時的溶解度轉(zhuǎn)換出)可求得表觀經(jīng)皮滲透系數(shù)Ps(cm·h-1),如公式(3)所示,

    Ps=Js/Cd(3)

    結(jié)果見表1。

    表1 酮洛芬在不同pH值的體外透皮吸收動力學(xué)參數(shù)比較Tab.1 Comparison of kinetics parameters of ketoprofen in vitro transdermal absorption at different pH value

    由表1可知,在pH值為7.4時,酮洛芬的Js和Ps最大,且與其溶解度成正比,與油水分配系數(shù)成反比,由此可見,pH值對酮洛芬透皮滲透性影響較大,藥物溶解和擴(kuò)散程度決定了藥物經(jīng)皮滲透的速率與程度。

    2.4多元線性回歸分析

    2.4.1回歸方程的假設(shè)檢驗及評價 以Js為因變量,pH值、S、P作為自變量,利用SPSS19.0版統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行多元線性回歸分析。結(jié)果模型的R=1.000,R方=0.999,調(diào)整R方=0.997,標(biāo)準(zhǔn)估計的誤差=5.884 773,P=0.034<0.05,表明所建方程有統(tǒng)計學(xué)意義。回歸模型方差分析結(jié)果見表2。

    表2 回歸模型方差分析結(jié)果Tab.2 Results of variance analysis of regression model

    由表2可知,所建立模型的變量均有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2.4.2多元線性回歸方程的建立 方法同“2.4.1”項。結(jié)果見表3,可得到多元線性回歸方程的回歸系數(shù)。

    表3 各因素回歸系數(shù)Tab.3 Regression coefficient of each factors

    自變量pH值的β1=-0.268,S的β2=1.099,P的β2=-0.141,即3個自變量對因變量Js的影響作用大小為S>pH>P。由多元線性回歸得出的線性回歸方程為Js=-19.635pH+1.686S-5.116P+92.121(n=5,R=1.000,s=5.885),R=1.000,表示數(shù)據(jù)之間的相關(guān)性較好。

    3 討論

    本實驗通過測定酮洛芬在不同pH值PBS溶液中的溶解度及油水分配系數(shù),并通過考察酮洛芬在不同溶媒中的溶解度,確定滿足漏槽條件的接受液,通過測定酮洛芬在不同pH值PBS溶液中的體外透皮特性。結(jié)果表明,pH值對酮洛芬的理化性質(zhì)與體外透皮性能均有很大影響,在pH值為7.4的PBS溶液中,酮洛芬可獲得較高的溶解度、脂溶性及皮膚通透性,為酮洛芬微乳凝膠的制備奠定實驗基礎(chǔ)。

    本研究回歸分析結(jié)果表明,多元線性回歸模型基本可以用于預(yù)測分析pH值、S、P與藥物滲透活性的變化趨勢,可以計算獲得最佳pH值、S、P,可以通過輔料的加入改變藥物的pH值,以調(diào)節(jié)酸式體與堿式體的存在比例,以改善藥物的透皮吸收。

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